Les vecteurs adénoviraux sont-ils sûrs ? | 117 Trio

L’utilisation ou non de vaccins à vecteur adénoviral se résume en fin de compte à une question de rapport risque/bénéfice qui doit souvent être prise en compte lors du développement de médicaments.

Écrit par | Shi Jun

Ces dernières semaines, les nouvelles concernant les effets secondaires des vaccins contre la COVID-19 à vecteur adénovirus se sont multipliées.

Le 7 avril, les régulateurs européens des médicaments ont découvert un lien possible entre le vaccin contre la COVID-19 à base de vecteur adénovirus de chimpanzé (ChAdOx1 nCoV-19, également appelé AZD1222) développé par AstraZeneca et l'Université d'Oxford et de rares problèmes de caillots sanguins. Des caillots sanguins anormaux et un faible taux de plaquettes seront ajoutés aux informations sur le produit du vaccin en tant qu'effets secondaires « très rares ». L'autorité britannique de régulation des médicaments a également déclaré qu'il pourrait y avoir un lien entre le vaccin COVID-19 d'AstraZeneca et des caillots sanguins rares.

Le matin du mardi 13 avril, le régulateur fédéral de la santé américain a recommandé la suspension de l'utilisation du vaccin COVID-19 à base de vecteur adénovirus de Johnson & Johnson (Ad26.COV2.S) parce que six femmes âgées de 18 à 48 ans ont développé des caillots sanguins parmi celles qui avaient reçu le vaccin. L’un des cas est décédé et l’autre a été hospitalisé pour une maladie grave.

Mercredi (14 avril), deux autres cas ont été confirmés : une septième femme et un homme dans le cadre d'un essai clinique.

Dans sept des huit cas, le symptôme était des caillots sanguins dans les sinus veineux cérébraux, tous survenus 6 à 14 jours après la vaccination.

Après discussion, le Comité consultatif sur les vaccins des Centres américains pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC) a décidé que les États-Unis suspendraient la vaccination avec le vaccin Johnson & Johnson pendant quelques semaines. Durant cette période, elle continuera de recueillir des données sur les éventuels effets secondaires des caillots sanguins causés par le vaccin Johnson & Johnson avant de prendre de nouvelles décisions. C'est parce que trois millions de doses du vaccin Johnson & Johnson ont été administrées au cours des deux dernières semaines seulement, et les effets secondaires peuvent prendre plusieurs semaines à apparaître.

L'adénovirus est un virus du rhume affaibli qui a été découvert pour la première fois dans le tissu adénoïde humain en 1953. Chez l'homme, les adénovirus provoquent généralement des infections respiratoires et gastro-intestinales bénignes. Cependant, l’infection à adénovirus peut également être mortelle chez les personnes immunodéprimées ou souffrant de maladies respiratoires ou cardiaques préexistantes. Les adénovirus sont présents chez une variété de mammifères, notamment les singes, les chimpanzés et les humains. Plus de 50 adénovirus ont été isolés chez l’homme, parmi lesquels Ad5 est le plus couramment utilisé dans le domaine biomédical.

Les vaccins à vecteur adénovirus sont des vaccins dans lesquels un segment du gène d'un virus est inséré dans le gène de l'adénovirus. Ce virus modifié est souvent appelé vecteur par les scientifiques. Le seul but d’un vecteur viral est d’infecter les cellules et d’exprimer les gènes utiles qu’il porte. Lorsque le vaccin contre l’adénovirus est injecté dans le corps et infecte les cellules, le gène viral est exprimé, produisant une protéine qui agit comme un antigène et déclenche une réponse immunitaire. En guise de métaphore populaire, vous pouvez imaginer le vecteur adénovirus comme un taxi, qui transporte des fournitures importantes vers un endroit désigné, puis décharge les fournitures.

Avant le nouveau vaccin contre le coronavirus, le seul vaccin adénovirus approuvé était la première dose du vaccin combiné contre Ebola développé par Johnson & Johnson (une deuxième dose était nécessaire plus tard), utilisant Ad26 comme vecteur. Le vaccin n’a été approuvé en Europe qu’en juillet de l’année dernière. Certains vaccins à vecteur adénoviral sont également en cours de développement : des vaccins à vecteur adénoviral contre le VIH, le virus Ebola, le virus de la grippe, etc. sont en cours d’essais cliniques sur l’homme ; Les vaccins à vecteur adénoviral contre le virus de la rage, le virus de la dengue et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient sont encore au stade de développement préclinique.

Le vaccin contre le VIH le plus étudié au monde utilise le vecteur Ad5 pour exprimer trois antigènes du VIH. Cependant, ce vaccin n’a pas réussi à réduire la charge virale lors des essais cliniques et a au contraire augmenté le risque d’infection par le VIH chez certains hommes.

Les vecteurs adénoviraux ont également été utilisés en thérapie génique. Mais cela a presque paralysé l’ensemble du domaine de la thérapie génique.

Dans les années 1990, vivait une famille de six personnes à Tucson, en Arizona, aux États-Unis, comprenant un père, une mère et quatre enfants, deux garçons et deux filles. L’un des garçons était un lycéen nommé Jesse Gelsinger. C'est un garçon gentil et intelligent qui aime faire de la moto et la lutte professionnelle, et qui travaille à temps partiel dans un supermarché. Kissinger n'était pas un enfant très ambitieux et il n'avait que 10,10 $ sur son compte bancaire parce qu'il avait besoin de 10 $ pour garder le compte ouvert. En grandissant, il est devenu plus indépendant et même un peu rebelle. Malheureusement, la rébellion n’était pas seulement une étape de croissance pour lui, mais aussi une menace pour sa santé et sa vie.

Figure 1 : Jesse Gelsinger. (Source : Wikipédia)

Kissinger souffre d'un trouble métabolique rare appelé déficit en ornithine transcarbamylase (OTCD). Les patients atteints d'OTCD manquent totalement ou partiellement d'ornithine carbamate estérase (OTC). L'OTC est l'une des cinq enzymes clés du cycle de l'urée dans le corps humain et joue un rôle important dans la décomposition et l'élimination de l'azote du corps. L’absence de l’enzyme OTC entraîne l’accumulation dans le sang de l’excès d’azote dans le corps sous forme d’ammoniac. L'ammoniac est une neurotoxine. L’ammoniac en excès peut pénétrer dans le système nerveux central par le sang, provoquant des vomissements, de l’anorexie, de la somnolence et un coma. Chez certains nourrissons atteints d’OTCD grave, l’ammoniac s’accumule dans le sang jusqu’à des niveaux mortels. Ces bébés tombent dans le coma et souffrent de lésions cérébrales dans les 72 heures suivant leur naissance. La moitié d’entre eux meurent dans le mois qui suit, et l’autre moitié des survivants décèdent avant l’âge de cinq ans.

Kissinger a reçu un diagnostic d'OTCD à l'âge de deux ans, mais ce n'était pas un cas typique : sa mutation semblait être apparue spontanément in utero et était ce que les scientifiques appellent une « mutation mosaïque » — toutes les cellules n'avaient pas la mutation, mais seule une petite fraction des cellules manquaient de l'enzyme OTC. Ses symptômes n’étaient donc pas si graves. Bien qu'il y ait encore des crises occasionnelles, la plupart du temps, elles peuvent être contrôlées avec un régime pauvre en protéines et 32 ​​comprimés par jour.

Cependant, à l'âge de 17 ans (1998), il a commencé à avoir des pensées rebelles, désobéissant souvent aux conseils du médecin et arrêtant secrètement de prendre des médicaments. Le 22 décembre 1998, son père rentre chez lui et trouve Kissinger recroquevillé sur le canapé, vomissant continuellement. Il a été transporté à l'hôpital, intubé et maintenu dans le coma jusqu'à ce que les niveaux d'ammoniac dans son corps soient maîtrisés. Après sa sortie de l’hôpital après sa convalescence, il n’a plus jamais osé oublier une pilule.

Le généticien pédiatrique de Kissinger lui a dit que des chercheurs de l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie développaient une thérapie génique pour réparer le gène OTC manquant. Cette thérapie génique utilise un vecteur adénoviral Ad5 pour exprimer l'enzyme OTC. Cet adénovirus modifié, théoriquement non pathogène, est infusé dans le corps du patient par l'artère hépatique droite, infecte les cellules hépatiques du patient et exprime l'enzyme OTC qu'il transporte.

Kissinger et son père étaient très intéressés par cela. Si le traitement réussissait, Kissinger pourrait peut-être vivre comme une personne normale, sans avoir à prendre autant de pilules ou à contrôler strictement son régime alimentaire - même manger la moitié d'un hot-dog était un luxe pour lui. Kissinger voulait s’inscrire immédiatement, mais il a dû attendre d’avoir 18 ans pour pouvoir participer aux essais cliniques.

À l’époque, la thérapie génique n’avait été testée que sur un petit nombre de patients atteints de maladies génétiques. La thérapie expérimentale des chercheurs a prolongé la durée de vie des souris dépourvues de l'enzyme OTC en laboratoire, et les scientifiques espèrent que cette méthode de réparation génétique pourrait éventuellement être utilisée pour traiter les maladies du foie chez les humains.

Lorsque Kissinger s’est inscrit à l’essai clinique, il savait qu’il n’en tirerait aucun bénéfice : l’essai était une étude de phase I conçue pour étudier la sécurité, et non l’efficacité, de la thérapie génique chez les nourrissons présentant les symptômes les plus graves. L’objectif était de trouver la « dose maximale tolérée » : une dose suffisamment élevée pour que le gène fonctionne, mais suffisamment faible pour que les patients ne souffrent pas d’effets secondaires graves. Cependant, Kissinger était désireux de contribuer à la recherche d’un nouveau traitement. Il a dit à un ami : « Quelle est la pire chose qui puisse m'arriver ? Je meurs. Mais c'est pour les bébés atteints de maladies incurables. »

Le 18 juin 1999 était le 18e anniversaire de Kissinger. Lui et sa famille se sont envolés pour Philadelphie pour rendre visite à des proches du côté de son père. Ils ont visité la Liberty Bell et la Statue de Rocky, où Jesse a pris une photo avec la statue avec son poing levé (Figure 2). Le 22, ils se sont rendus à l'Université de Pennsylvanie, où les médecins leur ont expliqué l'essai clinique et ont effectué des tests sanguins et hépatiques sur Kissinger pour voir s'il répondait aux critères de participation à l'essai. Il se qualifie ! Il sera le plus jeune volontaire de l’essai, qui devrait débuter à l’automne.

Figure 2 : Jesse Gelsinger, 18 ans, pose à côté d'une statue à l'Université de Pennsylvanie. (Source : The Arizona Daily Star/AP Photo)

L'essai clinique devait inclure 18 adultes, et finalement 19 volontaires se sont inscrits, Kissinger étant le 18e volontaire à recevoir une perfusion de l'adénovirus modifié.

Le traitement de Kissinger a commencé le lundi 13 septembre. Il recevra la dose la plus élevée du vecteur viral. L’une des 17 volontaires qui ont été traitées est une femme qui a reçu la même dose du virus que Jesse (bien que provenant d’un lot de production différent) et qui a bien réagi.

Kissinger a commencé à recevoir des perfusions virales à 10h30 et a terminé à 12h30. Dans la soirée, Kissinger se sentit malade et avait une fièvre de 40,3 degrés (104,5 degrés Fahrenheit). Les médecins n’ont pas été particulièrement surpris car d’autres patients avaient eu la même réaction. Son père, Paul Gelsinger, qui était encore chez lui en Arizona et se préparait à prendre l'avion pour l'hôpital dans quelques jours, l'a appelé. Après avoir discuté, ils se sont dit « je t'aime » et se sont dit au revoir. Ce furent les derniers mots qu’ils prononcèrent.

Le lendemain matin, Kissinger commença à se sentir confus et montra des signes de jaunisse. Les tests ont confirmé que la bilirubine de Kissinger, un produit de dégradation des globules rouges, était quatre fois supérieure au niveau normal. Les médecins ont commencé à s’inquiéter car ce n’était pas un bon signe. Un taux de bilirubine anormalement élevé signifie généralement l’une des deux choses suivantes : une insuffisance hépatique ou un trouble de la coagulation : les globules rouges se décomposent plus rapidement que le foie ne peut les métaboliser. Les scientifiques ont observé les mêmes symptômes lorsqu’ils ont testé une version améliorée de ce vecteur adénoviral chez des singes. Ces symptômes peuvent mettre la vie en danger pour n’importe qui, mais ils sont particulièrement dangereux pour les personnes atteintes d’OTCD, car ces dernières ne sont pas capables de bien traiter l’azote produit par le métabolisme des protéines, qui est libéré lorsque les globules rouges se décomposent. À midi, Kissinger tombe dans le coma. À 23h30, le taux d’ammoniac dans son sang avait augmenté de plus de 10 fois la normale. Les médecins ont commencé une dialyse sur lui.

Le père de Kissinger a quitté son domicile pour Philadelphie dans la nuit et est arrivé à l'hôpital mercredi matin. Dans l'après-midi, l'état de Kissinger semblait s'être stabilisé. Cependant, la nuit, la situation a commencé à se détériorer à nouveau. Il a commencé à avoir de graves réactions inflammatoires et des caillots sanguins, suivis d’une insuffisance rénale, hépatique et pulmonaire.

Le matin du 17 septembre 1999, au cinquième jour de traitement médicamenteux, Kissinger a été déclaré en état de mort cérébrale. L’équipe de médecins et d’infirmières qui s’occupait de lui a été choquée par sa détérioration rapide et son décès. En raison du décès de Kissinger, le dernier volontaire n'a pas reçu de traitement.

Il y a une montagne appelée Wright Mountain dans la ville natale de Kissinger, Tucson. Ses pics déchiquetés surplombent un canyon profond. Le désert au fond du canyon est parsemé de cactus et s'étend jusqu'à de luxuriantes forêts de pins jaunes. On dit que c'est l'endroit le plus proche du paradis dans le sud de l'Arizona et l'endroit préféré de Kissinger. Un dimanche après-midi ensoleillé du début novembre 1999, sept semaines après la mort de Kissinger, environ deux douzaines de personnes en deuil, dont le père, la mère, la belle-mère, deux sœurs, un frère, trois médecins traitants et quelques amis de Kissinger, ont porté un flacon de médicament contenant ses cendres, ont parcouru cinq miles le long d'un sentier escarpé jusqu'au sommet de la montagne et ont dispersé ses cendres dans le canyon.

Figure 3 : Mont Wrightson (image provenant d’Internet).

Le décès de Kissinger est le premier cas directement lié à la thérapie génique utilisant des vecteurs adénoviraux. La cause de son décès a été répertoriée comme étant le syndrome de détresse respiratoire aiguë. Cependant, la cause réelle du décès était beaucoup plus compliquée.

Avant les essais cliniques, le laboratoire du professeur James Wilson de l'Université de Pennsylvanie a mené plus de 20 essais d'efficacité sur des souris et réalisé 12 études de sécurité sur des souris, des singes rhésus et des babouins. Un autre volontaire a reçu le vecteur viral à la même dose que Kissinger et a observé les effets secondaires pseudo-grippaux attendus ainsi qu'une légère inflammation du foie qui a disparu d'elle-même.

Cependant, après que Kissinger ait reçu le vecteur, une série de réactions en chaîne imprévisibles s'est produite : jaunisse, coagulopathie, insuffisance rénale, insuffisance pulmonaire et mort cérébrale. En d’autres termes, une défaillance de plusieurs systèmes d’organes. La véritable cause du décès n’est pas encore complètement élucidée. Une théorie populaire est que l’adénovirus a déclenché une tempête inflammatoire, mais la raison spécifique n’est pas claire.

La nouvelle selon laquelle une thérapie génique expérimentale avait causé la mort d’un volontaire généralement en bonne santé a choqué le domaine de la thérapie génique et même l’ensemble du domaine de la recherche biomédicale. Les reportages ont décrit les chercheurs comme étant impatients et imprudents, prenant des raccourcis et ignorant le principe de protection de la santé des volontaires en premier lieu. La famille de Kissinger a déposé une plainte. L’ensemble du secteur de la thérapie génique a commencé à s’effondrer, les investisseurs n’étaient pas disposés à investir et de nombreuses start-ups ont fait faillite. Le professeur Wilson s’est retrouvé au centre de plusieurs enquêtes. Il a été déchu de son titre, son centre de thérapie génique a été dissous et il lui a été interdit de mener d’autres essais cliniques. Cette situation a perduré jusqu’en 2010.

Figure 4 : Professeur James Wilson (Source : https://gtp.med.upenn.edu/people/dr-jim-wilson)

Malgré cela, Wilson a réduit le personnel de son laboratoire et s’est concentré sur la recherche de vecteurs viraux plus sûrs. Finalement, sa carrière et le domaine de la thérapie génique ont connu un retour fulgurant. Les travaux de son laboratoire ont finalement conduit à la découverte de multiples sérotypes de virus adéno-associés (AAV) et à leur utilisation généralisée en thérapie génique.

Le virus adéno-associé est plus petit que l’adénovirus, ne provoque pas de maladie à lui seul et ne peut pas se répliquer de manière indépendante. En 2019, la thérapie génique Zolgensma de Novartis Pharmaceuticals, qui a été approuvée, utilise un virus adéno-associé AAV9 et peut sauver des bébés atteints de maladies neurologiques mortelles.

Il y a dix ans, tout le monde aurait évité Wilson en le voyant. Aujourd’hui, la thérapie génique est devenue un nouveau sujet d’actualité dans le domaine biomédical. Wilson est le directeur du Centre de thérapie génique et des maladies orphelines de l'Université de Pennsylvanie et le fondateur de nombreuses sociétés de biotechnologie. Son équipe à l’Université de Pennsylvanie compte plus de 200 personnes et occupe plusieurs étages de plusieurs bâtiments, comme une petite entreprise de biotechnologie. Plusieurs locaux ont été aménagés en petits ateliers de production d'AAV ; il y a également une grande salle animalière qui abrite de nombreux animaux (souris, singes, chats et chiens) pour tester l'efficacité et la sécurité de la thérapie génique AAV.

Dans la communauté biomédicale, certains félicitent Wilson pour avoir favorisé la renaissance de la thérapie génique, tandis que d’autres pensent que ce sont ses erreurs d’il y a 20 ans qui ont conduit à la destruction presque complète de l’ensemble du domaine. Quoi qu’il en soit, il ne fait aucun doute que la résurgence de la thérapie génique est étroitement liée à Wilson.

Cependant, pour Paul Kissinger, son fils bien-aimé Jesse Kissinger ne reviendrait jamais. Il estime que si Wilson avait strictement suivi les réglementations des essais cliniques et effectué un test de dépistage de la réponse immunitaire sur Jesse Kissinger, ce dernier n’aurait pas satisfait aux exigences de participation à l’essai clinique et ne serait peut-être pas décédé.

Figure 5 : Paul Kissinger lors d'une audience sur la thérapie génique le 2 février 2000 (Photo de C-SPAN).

Au 15 avril, 7,4 millions de personnes aux États-Unis avaient été vaccinées avec le vaccin Johnson & Johnson, et aucune réaction indésirable grave autre que des caillots sanguins n'avait été signalée.

Les experts n’ont pas encore déterminé s’il existe un lien direct entre le vaccin et le développement de caillots sanguins. Le CDC/FDA a temporairement suspendu l'utilisation du vaccin Johnson & Johnson par mesure de précaution pendant qu'il enquête sur ce caillot sanguin rare.

La « suspension d’utilisation » est une pratique très courante. Au cours des essais cliniques et une fois que le vaccin sera largement disponible, les experts suivront tout problème médical rencontré par les personnes qui reçoivent le vaccin. Si certains symptômes apparaissent en nombre inhabituellement élevé, les autorités réglementaires peuvent décider de suspendre l’essai ou d’arrêter d’utiliser le vaccin pour une enquête plus approfondie. La découverte d’un effet secondaire aussi rare montre simplement que le système de suivi fonctionne après l’utilisation du vaccin à grande échelle.

La cause exacte de cet effet secondaire nécessite une enquête plus approfondie. L’objectif de l’enquête est de déterminer si ces problèmes sont simplement une coïncidence ou directement liés au vaccin. Si les résultats montrent que les vaccins présentent des risques, les scientifiques pourront peut-être identifier certaines caractéristiques sous-jacentes communes des groupes à haut risque et rédiger ensuite de nouvelles directives précisant qui ne devrait pas recevoir le vaccin. Cette pause donne également aux régulateurs le temps de conseiller aux médecins sur la manière de reconnaître et de traiter les symptômes des effets secondaires.

Selon le CDC, entre 300 000 et 600 000 personnes aux États-Unis développent chaque année des caillots sanguins dans leurs poumons, dans les veines de leurs jambes ou ailleurs dans le corps. Cela signifie qu’environ 1 000 à 2 000 personnes aux États-Unis développeront un caillot sanguin chaque jour. Maintenant que des millions de personnes sont vaccinées chaque jour, il est probable que certaines personnes vaccinées développent de manière aléatoire des caillots sanguins sans lien direct avec le vaccin.

Cependant, les symptômes de caillots sanguins observés chez les personnes ayant reçu le vaccin Johnson & Johnson sont différents des symptômes courants de caillots sanguins et sont beaucoup moins fréquents. En plus de développer une thrombose veineuse cérébrale (TVC) dans le cerveau, tous ces receveurs présentaient de très faibles niveaux de plaquettes, ce qui les rendait sujets à des saignements anormaux. Ces symptômes sont très similaires à ceux ressentis par certaines personnes ayant reçu le vaccin AstraZeneca.

Il n’est pas encore tout à fait certain que la technologie de l’adénovirus soit à l’origine du problème. Le New England Journal of Medicine (NEJM) a publié deux articles consécutifs, expliquant le mécanisme possible par lequel le nouveau vaccin couronne d'AstraZeneca provoque des caillots sanguins, qui semble être directement lié au vecteur viral.

Les nouveaux vaccins contre le coronavirus de Johnson & Johnson et d'AstraZeneca utilisent tous deux des vecteurs adénoviraux, à savoir Ad26 et les vecteurs adénoviraux de chimpanzé (ChAdOx1). Le nouveau vaccin russe contre le coronavirus Spoutnik V (Ad26+Ad5) et le vaccin chinois CanSino (Ad5) utilisent également une technologie similaire.

Étant donné que les adénovirus sont des agents pathogènes qui peuvent provoquer le rhume, de nombreuses personnes ont été naturellement infectées par des adénovirus dans le passé (en particulier lorsqu’elles étaient enfants) et ont développé une réponse immunitaire aux vecteurs viraux et ont déjà des anticorps contre ces adénovirus dans leur corps. L’immunité préexistante issue de ces infections passées peut réduire l’efficacité des vaccins contre l’adénovirus. De même, l’efficacité de la deuxième dose du vaccin contre l’adénovirus peut être considérablement réduite par rapport à la première dose. Selon un article, les taux d’immunité préexistante à l’Ad5 en Afrique du Sud, au Kenya, en Ouganda et en Thaïlande étaient respectivement de 87,9–89,5 %, 90,5 %, 86,4 % et 82,2 %, et les taux à l’Ad26 étaient de 43,1–53,2 %, 66,2 %, 67,8 % et 54,6 %[3]. Une étude antérieure a montré que l’immunité préexistante contre l’adénovirus du chimpanzé ChAdOx1 était faible chez les adultes au Royaume-Uni et en Gambie [4]. Cependant, le taux d’immunité préalable à un adénovirus particulier varie selon les personnes vivant dans différentes régions.

Jusqu’à présent, la proportion de TVC survenant après avoir reçu le vaccin Johnson & Johnson est d’une sur un million, et la proportion de TVC survenant après avoir reçu le vaccin AstraZeneca est de cinq sur un million. Le risque de développer un caillot sanguin après avoir été infecté par le nouveau coronavirus est de 135 000 sur un million. Selon une analyse de données publiée le 14 avril par des chercheurs de l'Université d'Oxford, qui n'a pas encore été évaluée par des pairs, la probabilité qu'un patient infecté par le nouveau coronavirus présente des symptômes similaires à ceux de la TVC est de 39 sur un million [5]. En d’autres termes, si vous n’êtes pas vacciné et que vous êtes infecté par le nouveau coronavirus, le risque de contracter une TVC est beaucoup plus élevé que le risque de contracter une TVC après avoir été vacciné.

En fin de compte, il s’agit d’un rapport risque/bénéfice qui doit souvent être pris en compte lors du développement d’un médicament. Le rapport risque/bénéfice de tout médicament/thérapie est différent pour chaque personne, et vous devez faire votre propre jugement. Espérons que les experts seront bientôt en mesure de trouver un indicateur de risque pour identifier les personnes à haut risque de TVC à cause du vaccin, afin que le reste de la population puisse être vacciné en toute confiance.

Références

[1] https://www.nytimes.com/1999/11/28/magazine/the-biotech-death-of-jesse-gelsinger.html

[2] https://cen.acs.org/business/The-redemption-of-James-Wilson-gene-therapy-pioneer/97/i36

[3] DH Barouch et al., Séroépidémiologie internationale des sérotypes d'adénovirus 5, 26, 35 et 48 dans les populations pédiatriques et adultes. Vaccin 29, 5203-5209 (2011).

[4] MDJ Dicks et al., Un nouveau vecteur d'adénovirus de chimpanzé avec une faible séroprévalence humaine : systèmes améliorés pour la dérivation de vecteurs et l'immunogénicité comparative. PLOS ONE 7, e40385 (2012).

[5] https://osf.io/a9jdq/