Le nouveau vaccin contre le coronavirus est déjà sur le marché, mais les essais cliniques ne sont pas encore terminés

Depuis que différents nouveaux vaccins contre le coronavirus ont été lancés sur le marché au début de cette année, le débat autour de l'efficacité et des effets secondaires des vaccins n'a jamais cessé. Pfizer et d’autres sociétés ont publié des données d’essais cliniques au cours du processus de développement du vaccin, et certains articles les interprétant sont apparus en ligne. Alors, pouvez-vous comprendre ces données ? Combien de phases d’essais cliniques de médicaments sont nécessaires ? Qu’est-ce qui est différent dans chaque numéro ? Une fois la troisième phase terminée, le vaccin pourra-t-il être lancé sur le marché ? ...L'article d'aujourd'hui vous présentera les grandes lignes des essais cliniques de médicaments.

Écrit par | Alalei (Master en médecine interne, Université de Tongji)

Je crois que beaucoup de gens ont vu l’annonce du « Recrutement de sujets d’essais cliniques de médicaments » dans les hôpitaux. Certains grands hôpitaux bien connus en Chine ont également créé des « centres d’essais cliniques ». Un essai clinique signifie-t-il utiliser des personnes comme cobayes ? ——Cette idée est dépassée depuis longtemps ! Cependant, la plupart des gens ne « comprennent que le sens des mots » et « connaissent un peu » la recherche clinique. Que font exactement les essais cliniques ? Les essais cliniques et les essais cliniques sont-ils la même chose ? De nouveaux médicaments ayant passé avec succès les essais cliniques peuvent-ils être mis sur le marché ? ...Aujourd'hui, nous allons découvrir les grandes lignes des essais cliniques de médicaments.

Tous les grands hôpitaux importants du pays disposent de centres d’essais cliniques.

Le processus de base des essais cliniques de médicaments

Bien que les systèmes de gestion des médicaments diffèrent d’un pays ou d’une région à l’autre, le processus de développement de nouveaux médicaments est fondamentalement le même. Parmi eux, les essais cliniques constituent un lien indispensable et important dans la recherche, le développement et la commercialisation des médicaments.

Études non cliniques/études précliniques

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Découverte de composés phares

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Essai clinique de phase I

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Essai clinique de phase II

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Essai clinique de phase III

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Obtenir une autorisation de mise sur le marché

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Essais cliniques de phase IV et surveillance des effets indésirables

L'essai clinique d'un médicament fait référence à une étude systématique du médicament menée sur des humains (volontaires sains ou patients), qui vise à comprendre la pharmacologie, l'efficacité, les effets indésirables, l'absorption, la distribution, le métabolisme, l'excrétion, etc. du médicament, afin de déterminer l'efficacité et la sécurité du médicament à l'essai. Les essais cliniques de médicaments constituent également une étape clé avant que de nouveaux médicaments puissent être commercialisés, fournissant une base importante aux services de surveillance et de gestion des médicaments pour approuver de nouveaux médicaments.

Comme le montre l’organigramme ci-dessus, les essais cliniques sont divisés en plusieurs étapes et se déroulent étape par étape. Quelle est la différence entre chaque étape des essais cliniques ? Ci-dessous, nous les présenterons un par un, complétés par des interprétations de cas classiques.

2. L'objectif de chaque phase des essais cliniques

Essai clinique de phase I : étude de sécurité L'objectif principal de l'essai clinique de phase I est d'observer la tolérance et la pharmacocinétique du corps humain aux nouveaux médicaments et de fournir une base pour la formulation de schémas posologiques (posologie, mode d'administration). L’objectif de la recherche sur la tolérance est de déterminer la dose maximale tolérée d’un nouveau médicament par le corps humain et les effets indésirables qu’il produit. La pharmacocinétique est l’observation du processus d’absorption, de distribution, de biotransformation et d’excrétion de nouveaux médicaments dans le corps humain.

Au cours de la phase I des essais cliniques, des volontaires sains sont généralement utilisés ; Pour les médicaments contre le cancer, les patients atteints de cancer sont généralement utilisés pour participer aux essais. Le nombre de sujets à ce stade est généralement compris entre 10 et 100.

L’immunothérapie tumorale est l’un des sujets les plus brûlants dans le domaine médical ces dernières années et constitue également une thérapie qui a toujours préoccupé le public. Le pembrolizumab, le « médicament anticancéreux miracle » lancé en 2018, est un médicament d’immunothérapie bien connu. Son chemin vers l’approbation peut bien refléter les caractéristiques d’une « progression étape par étape » des essais cliniques. Aujourd'hui, le pembrolizumab a été approuvé pour une variété de tumeurs solides telles que le cancer du poumon, le mélanome, le cancer de l'œsophage, etc. Sa série d'essais cliniques est nommée « KEYNOTE » et les chiffres qui les sous-tendent représentent différents essais cliniques. Prenons comme exemple les essais liés au cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC).

Le pembrolizumab a le vent en poupe

Nom du produit : Keruida

Nom commun : médicament K

Société pharmaceutique : Merck

Essai clinique de phase I, KEYNOTE-001

L’essai KEYNOTE-001 incluait non seulement des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules, mais également des patients atteints de mélanome. Il se compose de cinq parties au total. Des informations détaillées peuvent être trouvées dans la base de données des essais cliniques (ClinicalTrials.gov) [1]. Deux parties sont extraites ici à titre d’illustration.

Partie 1 : Premièrement, sur la base des résultats des essais précliniques, plusieurs doses d’essai ont été conçues en fonction de la pharmacologie, et le pembrolizumab a été administré par voie intraveineuse aux sujets (c’est-à-dire les patients atteints de mélanome et de cancer du poumon non à petites cellules).

Il existe trois schémas posologiques à dose unique : 1 mg/kg, 3 mg/kg et 10 mg/kg (Remarque : cette dose est basée sur des données de tests sur des animaux provenant d'études précliniques. De nombreux facteurs affectent la pharmacocinétique/pharmacodynamique, et une optimisation et un ajustement peuvent être nécessaires pendant l'essai), et le médicament est administré toutes les 2 semaines. L'unité mg/kg indique la dose par kilogramme de poids corporel. Chaque sujet recevra un dosage différent en fonction de son poids corporel.

De plus, un essai de titration de dose a été réalisé. Le titrage de la dose consiste à commencer par une petite dose et à l’augmenter progressivement. Il existe également trois options :

0,005 mg/kg → 0,3 mg/kg → 2 mg/kg

0,02 mg/kg → 0,3 mg/kg → 2 mg/kg

0,06 mg/kg → 1,0 mg/kg → 10 mg/kg

Et enregistrez diverses conditions des sujets.

Partie 2 : Le pembrolizumab à faible dose (2 mg/kg) ou à forte dose (10 mg/kg) a été administré toutes les 2 semaines ou toutes les 3 semaines à des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules précédemment traité ou non traité qui étaient positifs pour l'expression de PD-L1. Enregistrez l’efficacité et la sécurité du médicament, ainsi que la relation entre le niveau d’expression de PD-L1 et l’efficacité du médicament. L’essai KEYNOTE-001 a jeté les bases des recherches ultérieures sur le pembrolizumab.

(Remarque : PD-L1, ou ligand du récepteur de mort cellulaire programmée-1, est un indicateur de détection important pour le tissu cellulaire tumoral. Dans des circonstances normales, les cellules T du corps humain peuvent reconnaître et attaquer les cellules tumorales, mais la protéine PD-L1 à la surface des cellules tumorales peut se lier à PD-1 (récepteur de mort cellulaire programmée-1) à la surface des cellules T, évitant ainsi l'attaque des cellules T. Le pembrolizumab, un inhibiteur de PD-1, peut bloquer la liaison des deux et restaurer la capacité d'attaque des cellules T.)

Essais cliniques de phase II : études d’efficacité Dans les essais cliniques de phase I, les effets thérapeutiques d’un nouveau médicament ne peuvent généralement pas être confirmés chez des volontaires sains. De plus, les médicaments agissent souvent différemment chez les personnes malades et chez les personnes en bonne santé, en particulier ceux qui affectent les intestins, l’estomac, le foie ou les reins. Par exemple, le vonoprazan, utilisé pour traiter l’œsophagite par reflux, est un médicament qui inhibe l’acide gastrique. Après la prise du médicament, la concentration sanguine du médicament (la concentration totale du médicament dans le plasma après absorption) des patients souffrant d'insuffisance rénale est plus élevée que celle des patients ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, les essais cliniques de phase II administreront le médicament à un petit nombre de patients volontaires (généralement 100 à 500 cas) pour réobserver la tolérance et la pharmacocinétique du médicament et évaluer de manière préliminaire les effets thérapeutiques du médicament.

Évaluation du rapport bénéfice/risque Au cours des deux premières phases des essais cliniques, les unités de développement de médicaments doivent évaluer le rapport bénéfice/risque du médicament expérimental pour déterminer si une étude plus approfondie du médicament est nécessaire. En règle générale, les avantages liés à la prise d’un médicament pour traiter une maladie devraient l’emporter sur les risques liés à l’utilisation du médicament. Un médicament dont le rapport bénéfice/risque est inacceptable ne sera pas approuvé par les autorités de réglementation des médicaments.

En 2013, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a annoncé qu'elle suspendrait l'autorisation de mise sur le marché du kétoconazole oral dans l'UE au motif que « le risque de lésions hépatiques l'emporte sur les bénéfices du kétoconazole oral dans le traitement des infections fongiques ». D’une part, les données sur l’efficacité du kétoconazole par voie orale sont limitées et il existe d’autres médicaments alternatifs. D’autre part, bien que les lésions hépatiques soient un effet secondaire connu des médicaments antifongiques, l’incidence et la gravité des lésions hépatiques avec le kétoconazole oral sont plus élevées que celles avec d’autres médicaments antifongiques, et les lésions hépatiques surviennent tôt dans le traitement aux doses recommandées. Il n’existe aucune mesure permettant de réduire complètement le risque de lésions hépatiques. Par conséquent, l’autorisation de mise sur le marché du médicament est suspendue. [2] (Remarque : ceci fait référence au kétoconazole oral, et non au kétoconazole topique, comme les crèmes et les onguents, car la quantité de kétoconazole absorbée par l'organisme à partir des préparations topiques est très faible.)

Le succès inattendu du sildénafil

Nom commercial : Viagra

Nom commun : la petite pilule bleue

Société pharmaceutique : Pfizer

Nous savons que dans les essais cliniques de médicaments, il est très important d’observer diverses réactions indésirables. Cependant, les effets indésirables sont-ils nécessairement « négatifs » ? --Pas du tout! Le « célèbre » sildénafil, un médicament destiné au traitement de la dysfonction érectile (DE), est un exemple de la manière dont les effets indésirables constatés lors des essais cliniques ont été rapidement ajustés pour devenir la cible principale et comment il a obtenu un grand succès.

Dans les années 1980, Pfizer a mené des essais cliniques sur le sildénafil pour le traitement de l’angine de poitrine. Bien que le sildénafil ait donné de bons résultats lors d’expériences en laboratoire et sur des animaux, il n’a pas montré l’effet thérapeutique attendu lors des essais cliniques. Le plan de recherche et développement a été interrompu et l’entreprise a dû rappeler le médicament expérimental. Étonnamment, de nombreux sujets ont refusé de remettre les médicaments expérimentaux. Les chercheurs ont découvert que le sildénafil pouvait provoquer une réaction indésirable de congestion pénienne chez les sujets. Ils ont donc suggéré à Pfizer d'ajuster sa direction de recherche et développement et de développer le sildénafil pour le traitement de la dysfonction érectile, et ont finalement confirmé son efficacité dans le traitement de la dysfonction érectile. En 1998, le sildénafil a obtenu l’approbation de commercialisation de la FDA américaine et est devenu une légende dans l’industrie. [3]

Les essais cliniques de phase III sont basés sur les études cliniques de phase I et de phase II. Les médicaments expérimentaux sont utilisés sur un plus large éventail de patients volontaires (généralement des centaines à des milliers de personnes) pour mener des essais cliniques élargis afin d'évaluer davantage l'effet thérapeutique et la sécurité des médicaments sur les patients ayant des indications ciblées et d'évaluer le rapport bénéfice/risque.

Les essais cliniques de phase III constituent l’étape permettant de confirmer l’effet thérapeutique et constituent également l’étape clé pour fournir la base de l’approbation des demandes d’enregistrement de médicaments.

Optimisation de la conception des essais cliniques : essais cliniques de phase II/III Traditionnellement, les essais cliniques de phase II doivent être menés en premier, suivis des essais cliniques de phase III. Cependant, chaque étape prend du temps, et attendre que l’étape précédente de l’expérience soit terminée avant de commencer l’étape suivante de l’expérience entraînera un temps d’essai total plus long. C’est l’une des raisons pour lesquelles il fallait autrefois des années pour développer un nouveau médicament.

À mesure que les méthodes théoriques continuent de mûrir, que les capacités de calcul de simulation continuent de progresser et que l’expérience pratique continue de s’accumuler, la conception des essais cliniques s’améliore également constamment. La conception des essais cliniques de phase II/III vise à « connecter de manière transparente » les essais cliniques de phase II et de phase III, dans le but de raccourcir l'intervalle de temps entre les essais cliniques de phase II et de phase III, de réduire la taille totale de l'échantillon des essais, d'améliorer l'efficacité de la recherche, etc., et d'augmenter progressivement les applications cliniques. Cette conception expérimentale présente des avantages en termes d’accélération du développement de médicaments, en particulier dans le domaine des médicaments antitumoraux. Toutefois, avant d’appliquer cette conception expérimentale, il est nécessaire d’évaluer de manière exhaustive des questions telles que les méthodes de conception, les opérations, l’analyse statistique, etc., et de communiquer avec les autorités réglementaires. [4]

De même, cette « connexion transparente » peut également être appliquée à d’autres phases, telles que les essais cliniques de phase I/II. Pendant la pandémie de COVID-19, les essais cliniques des vaccins contre la COVID-19 menés par Pfizer/BioNTech, Clover Biopharmaceuticals/Dynavax et Inovio ont tous utilisé des modèles d’essais cliniques de phase II/III.

Numéro de l'essai clinique de phase II/III du pembrolizumab : KEYNOTE-010
Après l’essai clinique de phase I du pembrolizumab ci-dessus, continuons à examiner ses essais cliniques de phase II/III.

Dans l'essai KEYNOTE-010, un total de 202 centres médicaux de 24 pays ont participé, et un total de 1 034 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé qui avaient déjà reçu d'autres traitements et avaient une expression positive de PD-L1 (≥ 1 %) ont été inclus. Les patients ont été répartis aléatoirement en deux groupes et ont reçu une chimiothérapie ou du pembrolizumab (2 mg/kg ou 10 mg/kg, une fois toutes les 3 semaines). Les résultats ont montré que, par rapport à la chimiothérapie, l’utilisation du pembrolizumab peut prolonger considérablement la survie des patients et entraîne des effets indésirables plus légers. De plus, les temps de survie étaient similaires entre les patients ayant reçu les doses de 2 mg/kg et de 10 mg/kg. [5]

Il s’agit sans aucun doute d’un résultat encourageant. Nous pouvons interpréter les résultats de l’essai KEYNOTE-010 à partir des aspects suivants (en particulier le troisième point) :
Premièrement, l’efficacité du pembrolizumab est meilleure que celle de la chimiothérapie traditionnelle et ses effets indésirables sont plus légers. Cela indique que le médicament répond aux exigences de l’évaluation du rapport bénéfice-risque ;
Deuxièmement, une monothérapie a été utilisée dans l’essai, et la dose plus faible n’a présenté aucun inconvénient par rapport à 2 mg/kg et 10 mg/kg ;
Troisièmement, il convient de noter que les résultats de cette expérience ne peuvent pas être appliqués à tous les patients atteints d’un cancer du poumon. Les patients inclus dans l'essai étaient limités à : « ayant déjà reçu d'autres traitements », « expression PD-L1 positive », « stade avancé » et « cancer du poumon non à petites cellules ». En fait, les critères d’inclusion et d’exclusion des patients de l’essai sont très détaillés et comprennent de nombreux indicateurs, qui ne seront pas listés en détail ici. Il existe de nombreux types de résultats d’histopathologie et de pathologie moléculaire pour le cancer du poumon. Autrement dit, si « l’expression PD-L1 du cancer du poumon est négative » ou « le résultat pathologique n’est pas un cancer du poumon non à petites cellules », l’étude KEYNOTE-010 à elle seule ne peut pas prouver que le pembrolizumab est efficace.

Lors de la demande d'enregistrement ou d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament, après avoir terminé les essais cliniques de phase I à III, la grande quantité de données collectées auprès de patients ou de volontaires sains doit être analysée et traitée. Le chercheur et/ou le promoteur (fabricant pharmaceutique ou institut de développement) doivent ensuite rédiger un rapport de synthèse et soumettre le rapport et les données pertinentes, ainsi que les expériences précliniques sur les animaux et les données de laboratoire, au service de surveillance et d'administration des médicaments pour demander une nouvelle licence de mise sur le marché ou une autorisation de production de médicament, qui sera ensuite soumise à un examen technique par le service de surveillance et d'administration des médicaments. Le département de surveillance et d’administration des médicaments est la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis et la National Medical Products Administration (NMPA) dans mon pays. L’approbation de nouveaux médicaments prend généralement des mois, voire des années. Si les résultats de l’examen sont positifs, une licence sera délivrée et le médicament pourra être produit et vendu légalement.

Approbation du pembrolizumab dans le traitement du CBNPC

Sur la base des résultats d'un essai clinique de phase II/III (KEYNOTE-010), la FDA américaine a officiellement approuvé le pembrolizumab pour le traitement du cancer du poumon en octobre 2015. L'indication est : monothérapie pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé qui ont une expression positive de PD-L1 et dont la maladie a progressé après une chimiothérapie antérieure (traitement de deuxième intention). La dose approuvée à l’époque était de 2 mg/kg en fonction du poids corporel. [6]
Par la suite, les chercheurs ont réanalysé les données de l’essai, y compris KEYNOTE-001, et ont constaté que le dosage basé sur le poids et le dosage à dose fixe avaient des caractéristiques pharmacocinétiques similaires. Pour les patients ayant un faible poids corporel, les doses fixes présentent plus d’avantages et sont faciles à utiliser. Finalement, une dose fixe de 200 mg a été décidée comme dose standard. Les essais cliniques ultérieurs ont également adopté une dose standard fixe de 200 mg, et les instructions du produit ont également été révisées.

Depuis lors, les essais cliniques sur le pembrolizumab ont continué d’élargir les indications du médicament. En octobre 2016, sur la base des résultats de l'essai KEYNOTE-024 (phase III), la FDA a approuvé sa monothérapie comme traitement de première intention pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé avec une expression de PD-L1 ≥ 50 %. En avril 2019, la FDA a encore élargi les indications du médicament sur la base des résultats de l'essai KEYNOTE-042 (phase III). Même pour les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé avec une expression PD-L1 relativement faible (≥ 1 %), le pembrolizumab est un choix raisonnable pour le traitement de première intention. [6]

Essai clinique de phase IV : Les trois premières phases des essais cliniques qui surveillent un médicament avant sa commercialisation sont des évaluations d'un groupe plus restreint et spécifique de patients, et les sujets sont strictement sélectionnés. Une fois sur le marché, de nombreux types de patients différents seront traités avec de nouveaux médicaments. Il est donc nécessaire d’évaluer l’efficacité et la sécurité des nouveaux médicaments dans la « population générale » dans des conditions d’utilisation généralisée.

La définition des essais cliniques de phase IV varie selon les pays. Dans notre pays, tous les nouveaux médicaments n’ont pas besoin de passer par les essais cliniques de phase IV. L'annexe 2 des « Mesures de gestion de l'enregistrement des médicaments » de mon pays (décret n° 28) stipule que les médicaments chimiques appartenant aux catégories d'enregistrement 1 et 2 (l'enregistrement des médicaments chimiques est divisé en 5 catégories) doivent subir des essais cliniques de phase IV, et le nombre minimum de cas (groupe test) doit être de 2 000.

Surveillance des effets indésirables

L’approbation d’un nouveau médicament pour la commercialisation ne signifie en aucun cas la fin de son évaluation de sécurité. Après tout, le nombre d’essais cliniques menés avant la commercialisation d’un médicament est limité. Après la mise sur le marché d’un médicament, tout événement indésirable lié au médicament découvert lors de son utilisation clinique doit être signalé au service de surveillance et d’administration des médicaments dans les meilleurs délais. S'il est finalement déterminé que l'événement indésirable est effectivement causé par le médicament, le service de surveillance et d'administration des médicaments peut exiger de la société pharmaceutique qu'elle modifie les instructions, ajoute des avertissements ou restreigne le champ d'utilisation du médicament et, dans les cas graves, même révoquer son autorisation de mise sur le marché.

La rosiglitazone a traversé des épreuves

Nom commercial : Avandia

Société pharmaceutique : GlaxoSmithKline

Après la mise sur le marché d’un nouveau médicament, l’évaluation de son efficacité et de sa sécurité ne s’arrête pas. Dans le domaine du diabète, le célèbre « incident de la rosiglitazone » en est un exemple typique.

Le médicament hypoglycémiant oral rosiglitazone a été approuvé pour la commercialisation par la FDA en mai 1999, lancé en Europe en 2000 et est entré sur le marché chinois la même année. En raison de son mécanisme d'action unique et de son effet thérapeutique idéal, il est rapidement devenu un « produit très vendu ». En 2007, une méta-analyse publiée dans le New England Journal of Medicine a montré que la rosiglitazone pouvait augmenter l’incidence de l’infarctus du myocarde et la mortalité due aux maladies apparentées, ce qui a mis la rosiglitazone sous les projecteurs. [7]

Bien que cette analyse ait été remise en question statistiquement, la FDA a tout de même imposé des restrictions de vente sur la rosiglitazone en 2010, et l'Agence européenne des médicaments (EMEA) a retiré la rosiglitazone du marché européen sur la base des mêmes données. Cependant, la controverse autour de la sécurité de la rosiglitazone n’a pas cessé.

En 2001, peu de temps après le lancement mondial de la rosiglitazone, une étude clinique visant à évaluer la sécurité cardiovasculaire et l’efficacité hypoglycémiante de la rosiglitazone (RECORD) a été lancée. Au total, 4 447 patients atteints de diabète de type 2 ont été inclus et suivis pendant 5,5 ans.

En 2009, les résultats publiés par l’étude RECORD ont montré que par rapport au groupe témoin, le risque d’hospitalisation cardiovasculaire, de décès cardiovasculaire, de décès toutes causes confondues et d’accident vasculaire cérébral chez les patients traités par rosiglitazone n’était pas significativement augmenté. Cependant, l’incidence de l’insuffisance cardiaque congestive était plus élevée chez les patients traités par rosiglitazone que dans le groupe témoin. [8]

En 2010, la FDA américaine a demandé à GlaxoSmithKline de mandater un tiers pour examiner les résultats de l’étude RECORD. L'Institut de recherche clinique de l'Université Duke (DCRI) a dirigé l'effort, et l'analyse complète a été publiée dans le numéro d'août 2013 de l'American Heart Journal. Les résultats du réexamen étaient similaires à ceux de l’essai clinique publié en 2009. [9]

En 2013, la FDA a de nouveau convoqué des experts pour voter sur les résultats de l’étude RECORD. Les résultats ont été les suivants : 13 votes ont exigé l’assouplissement des restrictions sur l’utilisation de la rosiglitazone ; 7 votes ont exigé la levée complète des restrictions sur la rosiglitazone ; 5 votes ont recommandé le maintien du statu quo ; et 1 vote a exigé le retrait de la rosiglitazone du marché. En novembre de la même année, la FDA a levé la restriction de vente de 2010 sur la rosiglitazone, mais a exigé des sociétés pharmaceutiques qu'elles révisent les instructions du produit en réponse aux problèmes d'insuffisance cardiaque découverts dans les études cliniques.

3. Les informations sur les essais cliniques doivent être transparentes

Dans la société de l’information, non seulement les professionnels de la santé, mais aussi de nombreux patients, leurs familles et les personnes intéressées par l’industrie pharmaceutique rechercheront diverses informations liées aux médicaments. Alors, toutes les informations sur les essais cliniques de médicaments peuvent-elles être trouvées en ligne ? En janvier 2009, il existait 17 registres primaires de recherche clinique approuvés par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) dans le monde. Sur les plateformes de ces registres, le public peut rechercher des informations pertinentes.

Il existe en Chine une plateforme d'enregistrement et de divulgation d'informations sur les essais cliniques de médicaments (www.chinadrugtrials.org.cn) ainsi que le registre chinois des essais cliniques. À l’échelle mondiale, la base de données d’essais cliniques (ClinicalTrials.gov), gérée par la Bibliothèque nationale de médecine des National Institutes of Health (NIH), est la plus couramment utilisée.

www.chinadrugtrials.org.cn

Dès 2007, les amendements de la Food and Drug Administration américaine (FDAAA) stipulaient clairement que les essais cliniques menés aux États-Unis devaient être enregistrés sur ClinicalTrials.gov et que des informations récapitulatives sur les résultats de l'essai devaient être communiquées une fois l'essai terminé. Cependant, l’application de la loi n’a pas été optimale. En 2016, le ministère américain de la Santé et des Services sociaux (HHS) a publié la règle finale relative à l'enregistrement des essais cliniques et à la soumission des informations sur les résultats, qui stipule que, dans des circonstances normales, les informations sur les résultats des essais cliniques doivent être soumises au plus tard un an après la fin de l'essai clinique. [10]

En 2017, l'OMS et 15 organismes de recherche ont publié une déclaration commune sur la transparence des essais cliniques dans le British Medical Journal (BMJ), exigeant que tous les résumés des résultats des essais cliniques soient rendus publics sur la plateforme d'enregistrement des essais cliniques de l'OMS11 (Remarque : cela fait référence au résumé des résultats, et non aux données de recherche clinique originales). [11]

Cependant, en janvier 2020, The Lancet a publié une étude qui a examiné les essais cliniques enregistrés sur ClinicalTrials.gov de mars 2018 à septembre 2019 et a constaté qu'un total de 4 209 essais cliniques devaient soumettre des rapports de résultats, mais seulement 40,9 % (1 722) ont été soumis dans un délai d'un an, et seulement 63,8 % (2 686) ont finalement soumis les résultats (quelle que soit la date à laquelle ils ont été soumis). Le délai moyen entre la fin des essais cliniques et la soumission des résultats était de 424 jours, soit 59 jours de plus que l’année prévue par la réglementation en vigueur. [12]

Alors, quelle est la situation en Chine ?

Le système de divulgation des essais cliniques de mon pays a démarré tardivement. Avec l'adhésion de la Chine au Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques relatives aux produits pharmaceutiques à usage humain (ICH) en 2017, l'Administration nationale des produits médicaux (NMPA) a progressivement commencé à formuler des réglementations pertinentes. En juillet 2020, mon pays a promulgué le « Règlement sur l'enregistrement et la divulgation d'informations sur les essais cliniques de médicaments (essai) », l'article 15 du chapitre 2 stipule : « Après l'achèvement de l'essai clinique, le demandeur doit enregistrer les informations sur les résultats de l'essai clinique sur la plateforme d'enregistrement dans les douze mois suivant la date d'achèvement de l'essai clinique » ; L'article 18 du chapitre 3 stipule : « Les informations relatives aux essais cliniques de médicaments enregistrées par le demandeur doivent être divulguées si elles sont examinées et répondent aux exigences des directives relatives aux informations sur l'autorisation d'essai clinique de médicaments et aux demandes d'autorisation. Les principales informations divulguées comprennent les informations de base sur le médicament à l'essai, les informations sur le demandeur, les informations de base sur le plan d'essai clinique, les informations sur le chercheur principal, les informations sur chaque institution participante, les informations sur le comité d'éthique, les informations sur l'état d'avancement de l'essai, etc., à l'exception des informations et des pièces jointes qui ne sont utilisées qu'à des fins de supervision et de gestion et qui ne sont pas divulguées. »

En février 2020, un article a été publié dans le Chinese Journal of Medical Research Management. Les chercheurs ont recherché manuellement les essais cliniques chinois enregistrés sur ClinicalTrials.gov avant le 24 juillet 2009 ; et utilisé des ordinateurs pour rechercher dans les bases de données China National Knowledge Infrastructure, Wanfang Database, VIP Database, PubMed et EMbase afin d'enquêter sur la publication des résultats des essais cliniques chinois. L'article comprenait finalement 654 études cliniques chinoises, dont seulement 3,8 % (25) ont publié leurs résultats sur ClinicalTrials.gov, et 11,3 % (74) avaient publié de la littérature (littérature valide) sur les résultats des études cliniques. L’intervalle de temps principal entre la fin de la recherche clinique et la publication des résultats est concentré sur 3 ans. [13]

En fait, la divulgation des résultats des essais cliniques est également une responsabilité éthique des essais cliniques envers leurs sujets. La version 2013 de la Déclaration d’Helsinki énumère clairement les dispositions relatives à l’enregistrement, à la publication et à la diffusion des résultats de la recherche clinique. Avec l'introduction de réglementations et de déclarations sur la divulgation des résultats des essais cliniques par la FDA, l'Agence européenne des médicaments (EMA), le Comité international des rédacteurs de revues médicales (ICMJE), l'OMS, etc., la divulgation des résultats des essais cliniques deviendra éventuellement une tendance.

L'académicien Sang Guowei, un célèbre pharmacologue clinicien de mon pays, a souligné dans la préface du Guide pratique des essais cliniques de médicaments et des bonnes pratiques cliniques (BPC) (2e édition) :

Il convient de rappeler que tout essai clinique impliquant des sujets humains comporte des risques. Par conséquent, deux aspects essentiels et importants doivent être pris en compte lors des essais cliniques de médicaments : premièrement, protéger la sécurité et les droits des sujets humains ; deuxièmement, garantir la scientificité, l’exactitude et la fiabilité des données et des résultats de l’essai.

Avec l’amélioration continue du système d’essais cliniques, nous pensons que la normalisation des essais cliniques continuera de s’améliorer, le niveau de transparence continuera d’augmenter et la valeur des essais cliniques sera plus pleinement reflétée.

Références

[1] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01295827?term=KEYNOTE-001&draw=2&rank=1

[2] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ketoconazole-containing-medicines

[3] https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=020895

[4] http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=768744135afea3cc

[5] Roy S Herbst, Paul Baas, Dong-Wan Kim et al. Pembrolizumab versus docétaxel pour le cancer du poumon non à petites cellules avancé, PD-L1-positif, précédemment traité (KEYNOTE-010) : un essai contrôlé randomisé. Lancette. 2016; 387(10027): 1540-1550.

[6] https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process

[7] Nissen SE, Wolski K. Effet de la msiglitgzone sur le risque d'infarctus du myocarde et de décès d'origine cardiovasculaire. N Engl J Med. 2007; 356 : 2457-2471.

[8] Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen, et al.1. La rosiglitazone évaluée pour les effets cardiovasculaires dans le cadre d'une thérapie combinée par voie orale pour le diabète de type 2 (RECORD) : un essai multicentrique, randomisé, ouvert à 1 marqueur. Lancette. 2009; 373：2125．

[9] Mahaffey KW, Hafley G, Dickerson S, et al.1. Résultats d'une réévaluation des résultats cardiovasculaires dans l'essai RECORD. Am Heart J. 2013; 166 : 240-249.

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