anxiété? Dépression? Hyperactif ? Il s'avère que tout est lié à cela →

Tuchong Créatif

Nos émotions et nos activités physiques dépendent de la régulation de messagers chimiques dans le cerveau appelés neurotransmetteurs. La norépinéphrine est un neurotransmetteur important responsable de l’activation du cerveau et du corps.

Une transmission excessive de signaux nerveux peut entraîner une instabilité émotionnelle, des difficultés de concentration et d’autres problèmes. Par conséquent, l’excès de noradrénaline doit être rapidement récupéré après avoir été libéré des neurones. Le transporteur de noradrénaline est responsable de ce processus. En tant que molécule importante pour le maintien de la stabilité cérébrale, son principe de fonctionnement et sa structure ont toujours été flous.

Récemment, l'équipe de Wu Jingxiang de l'Institut de Matière Médicale de l'Académie Chinoise des Sciences Médicales a utilisé la microscopie cryoélectronique pour révéler pour la première fois la structure morphologique du transporteur de noradrénaline humaine dans différents états de fonctionnement, posant ainsi une base importante pour une recherche approfondie sur son mécanisme de fonctionnement et la réalisation d'une régulation artificielle. Les résultats associés ont été publiés dans la revue Nature le 14 août 2024.

Lorsque vous pensez à la noradrénaline, vous pensez probablement immédiatement à l’adrénaline. Leurs structures chimiques sont similaires, mais la norépinéphrine possède un groupe méthyle de moins que l'épinéphrine. L'épinéphrine est principalement sécrétée par la médullosurrénale, agissant sur le cœur, les vaisseaux sanguins et les bronches, aidant le corps à améliorer sa mobilité dans les situations d'urgence, comme l'augmentation du rythme cardiaque et du flux sanguin lors du sauvetage des patients ; tandis que la noradrénaline est principalement sécrétée par les neurones postganglionnaires sympathiques et les neurones noradrénergiques du cerveau, et joue principalement un rôle dans le système nerveux central, régulant les émotions, l'attention et la vitesse de réaction.

Lorsque le corps est soumis à un stress, l'adrénaline et la noradrénaline agissent ensemble : la première améliore les performances athlétiques du corps, et la seconde garantit que le cerveau peut réagir rapidement, permettant au corps et au cerveau de mieux faire face aux défis.

Les neurotransmetteurs sont libérés par la synapse à l'extrémité d'un neurone et sont reçus par les récepteurs du neurone suivant, transmettant ainsi le signal. Les neurotransmetteurs libérés doivent être éliminés rapidement, sinon le cerveau deviendra surexcité et provoquera divers troubles. Par exemple, la dopamine est un neurotransmetteur associé au plaisir et au bonheur. Les drogues comme la cocaïne agissent en bloquant le recyclage de la dopamine, ce qui la fait rester plus longtemps dans la fente synaptique1, conduisant à une expérience de plaisir excessive et finalement à une dépendance. De même, si l’excès de noradrénaline n’est pas éliminé à temps, cela peut entraîner une suractivation des nerfs sympathiques, une réponse anormale au stress et même des tumeurs du système nerveux.

Le transporteur de noradrénaline est la molécule responsable de ce travail de recyclage. Il peut recycler environ 90 % de la noradrénaline de la fente synaptique vers les neurones en amont, mettant fin à son effet de transmission du signal. Ceci est essentiel pour maintenir l’équilibre du système nerveux.

Cliniquement, le substrat 2 du transporteur de noradrénaline et ses inhibiteurs ont été largement utilisés.

Par exemple, l’iode-131 méthyliodobenzylguanidine est utilisé comme référence pour l’imagerie radiopharmaceutique depuis de nombreuses années et est utilisé pour traiter une variété de tumeurs telles que le neuroblastome. Les inhibiteurs du transporteur de la noradrénaline ralentissent le recyclage de la noradrénaline, augmentant ainsi la vigilance et améliorant l'humeur, et sont utilisés pour traiter des affections telles que le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, la narcolepsie et la dépression.

Bien qu'il ait été appliqué dans la pratique clinique, des questions telles que la structure moléculaire du transporteur de noradrénaline humaine, la manière dont il transporte les substrats et le principe d'inhibition n'ont pas reçu de réponse claire, ce qui limite les progrès de l'optimisation des médicaments basée sur la structure et la conception de nouveaux médicaments.

Une équipe de l'Institut de Matière Médicale de l'Académie Chinoise des Sciences Médicales a révélé avec succès la structure du transporteur de noradrénaline humaine à l'état non lié, à l'état lié au substrat et à l'état lié à l'inhibiteur en utilisant la technologie de la microscopie cryoélectronique.

La microscopie cryoélectronique est une technologie de pointe en biologie structurale qui préserve la structure et l'état naturels des macromolécules biologiques grâce à une congélation rapide, puis utilise des images prises avec un microscope électronique à haute résolution pour analyser la structure tridimensionnelle des molécules biologiques. Étant donné que la protéine transporteuse de la noradrénaline humaine est de petite taille, ne présente pas de caractéristiques structurelles importantes et présente une structure asymétrique, elle n'est pas propice à la comparaison d'images. Pour résoudre ce problème, l'équipe de recherche a introduit de manière innovante une étiquette polypeptidique contenant 12 acides aminés dans la structure cyclique du transporteur, ce qui a non seulement augmenté le poids moléculaire et les caractéristiques d'identification de l'échantillon, mais a également joué un rôle de positionnement auxiliaire dans l'alignement des images du microscope électronique, aidant ainsi grandement à l'analyse de la structure.

Des études ont montré que la structure du transporteur de noradrénaline humaine est très similaire à celle des transporteurs d’autres neurotransmetteurs tels que la dopamine, la sérotonine et la glycine. Son site de liaison au substrat unique le rend particulièrement efficace pour reconnaître et se lier à la noradrénaline, assurant ainsi une absorption hautement spécifique de ce neurotransmetteur.

La radafaxine, un antidépresseur atypique, a été découverte à l’origine comme un métabolite de l’antidépresseur bulognatol. Cette étude montre qu'il peut occuper la position centrale de la protéine utilisée par le transporteur pour se lier au substrat et obtenir son effet inhibiteur en bloquant la transition structurelle de la protéine.

Ces résultats de recherche fournissent non seulement une base solide pour notre compréhension approfondie du mécanisme de fonctionnement et des changements dynamiques des transporteurs de noradrénaline humains, mais constituent également une référence précieuse pour le développement de nouveaux médicaments ciblés. De plus, nous pouvons également constater l’importance de la biologie structurale dans la recherche médicale moderne. En explorant les mécanismes physiologiques et pathologiques, ainsi que la possibilité d’un traitement au niveau moléculaire, on espère que des progrès révolutionnaires seront réalisés dans le traitement des maladies.

Cet article est un travail soutenu par le programme de vulgarisation scientifique et de culture de la création en Chine.

Auteur : Xu Sijia, M.D., Faculté de médecine de l'Université de Kyoto

Réviseur : Tao Ning, chercheur associé, Institut de biophysique, Académie chinoise des sciences

Produit par : Association chinoise pour la science et la technologie, Département de vulgarisation scientifique

Producteur : China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.