Une nouvelle efficacité de l'artémisinine prometteuse pour le traitement de cette maladie courante

En 2015, l’équipe de Tu Youyou a remporté le prix Nobel de physiologie ou médecine pour avoir isolé l’artémisinine de la médecine traditionnelle chinoise et l’avoir appliquée au traitement du paludisme.

En 2021, l’Organisation mondiale de la santé a annoncé que la Chine avait obtenu la certification d’élimination du paludisme, faisant de la Chine le premier pays de la région du Pacifique occidental de l’OMS à être certifié exempt de paludisme depuis plus de 30 ans. L'artémisinine, connue sous le nom d'« herbe magique de Chine », sauve chaque année d'innombrables patients atteints de paludisme dans le monde.

Trois ans plus tard, une équipe de l’Université Fudan a publié un article dans la revue Science, révélant le potentiel de l’artémisinine dans le traitement du syndrome des ovaires polykystiques.

Écrit par | Luffy

Le 13 juin 2024, une équipe de l'École de médecine fondamentale de l'Université Fudan et une équipe de l'hôpital Zhongshan affilié à l'Université Fudan ont publié conjointement les derniers résultats de recherche sur l'artémisinine en ligne dans la revue Science - "Les artémisinines améliorent le syndrome des ovaires polykystiques en médiant l'interaction LONP1-CYP11A1". L’équipe de recherche a découvert que les dérivés de l’artémisinine peuvent améliorer considérablement le phénotype de la maladie du syndrome des ovaires polykystiques.

Page de publication de l'article

Debout sur les épaules des géants

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est l’un des troubles endocriniens de la reproduction les plus courants et le principal responsable de l’infertilité chez les femmes en âge de procréer, avec une incidence mondiale d’environ 10 à 13 %.

Selon les critères diagnostiques publiés à Rotterdam en 2003, le SOPK peut être diagnostiqué si deux des trois caractéristiques suivantes sont réunies : l’une est une anovulation ou une ovulation occasionnelle, c’est-à-dire l’absence de menstruations ou de troubles du cycle menstruel ; la deuxième est l’hyperandrogénémie ou manifestations cliniques de l’hyperandrogénisme ; le troisième est celui des changements polykystiques dans les ovaires. Parmi eux, l'augmentation des androgènes est l'un des symptômes les plus typiques et constitue également la cause directe du développement folliculaire endommagé et de l'ovulation anormale du patient. La réduction du taux d’androgènes des patientes atteintes du SOPK est actuellement le principal moyen de traiter le SOPK.

De plus, les patients atteints du SOPK souffrent souvent d’obésité, de résistance à l’insuline et d’un métabolisme anormal du diabète. À mesure que la maladie progresse, elle peut également provoquer des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires, des tumeurs du système reproducteur et des troubles mentaux, constituant une menace sérieuse pour la fertilité reproductive et la santé des femmes.

Cependant, la communauté universitaire n’a pas encore clarifié la pathogenèse du SOPK. Cliniquement, nous ne pouvons que prescrire le médicament adapté à la maladie et utiliser souvent des contraceptifs oraux combinés pour réduire l’hyperandrogénémie, mais cela n’améliore pas l’infertilité et la morphologie des ovaires polykystiques. Dans l’ensemble, l’effet du traitement n’est pas idéal.

L'artémisinine est un composé lactone sesquiterpénique dérivé d'Artemisia annua. En raison de son efficacité stable et de ses rares effets secondaires, il a été utilisé cliniquement comme médicament antipaludique de première intention. Le paludisme est une maladie infectieuse transmise par les insectes et causée par le Plasmodium via les piqûres de moustiques anophèles, tandis que le SOPK est un trouble endocrinien de la reproduction dont le mécanisme causal n'est pas encore clair. À première vue, le paludisme et le SOPK n’ont aucun lien. Comment les chercheurs ont-ils utilisé leurs idées ingénieuses pour lier l’artémisinine au SOPK ?

« Cela est principalement dû au fait que nous nous tenons sur les épaules de géants », a déclaré à Fanpu Liu Yang, professeur associé à l'École de médecine fondamentale de l'Université Fudan et premier auteur de l'étude. L'idée de commencer cette recherche lui est venue vers 2016, alors qu'il effectuait ses études postdoctorales à l'Université Fudan, affiliée à l'hôpital d'obstétrique et de gynécologie de l'Université Fudan, recherchant le développement et la régulation métabolique des cellules graisseuses. L'intention initiale de Liu Yang était de trouver le lien entre son domaine de recherche personnel et les maladies reproductives féminines courantes dans la pratique clinique, puis de résoudre les problèmes cliniques.

Le directeur de thèse de Liu Yang, le professeur Tang Qiqun, s'est profondément engagé dans la recherche sur les cellules adipeuses. Les universitaires divisent le tissu adipeux en trois types : la graisse blanche est responsable du stockage de l’énergie, tandis que la graisse brune et beige peut convertir l’énergie générée par le métabolisme des nutriments en énergie thermique pour maintenir la température corporelle. La graisse brune classique du corps humain n'apparaît que dans la petite enfance, tandis que la graisse beige est principalement distribuée chez les adultes. L'activation de la graisse brune et la beigeisation de la graisse blanche peuvent favoriser la consommation énergétique du corps et ont toujours été considérées comme une stratégie efficace pour lutter contre l'obésité. Par conséquent, la manière d’activer la beigeisation de la graisse blanche et d’améliorer le métabolisme est devenue une question de pointe dans le domaine.

En 2015, le professeur Tu Youyou a remporté le prix Nobel de physiologie ou médecine, et l’artémisinine est devenue un sujet brûlant dans la recherche universitaire. En 2016, l’équipe du professeur Tang Qiqun a publié un article dans Cell Research. Grâce à un criblage systématique de composés à petites molécules qui favorisent la beigeisation de la graisse blanche, ils ont découvert que le dérivé de l'artémisinine - l'éther méthylique d'artémisinine (ATM) peut favoriser la beigeisation de la graisse blanche et améliorer la fonction de la graisse brune, jouant un bon rôle préventif et thérapeutique dans le syndrome métabolique induit par l'obésité.

La même année, la revue PNAS a publié des travaux importants selon lesquels la transplantation de graisse brune peut traiter le syndrome des ovaires polykystiques. Il a été constaté qu'après la transplantation de tissu adipeux brun exogène (TAB) chez des rats modèles atteints du SOPK, le TAB endogène était significativement activé, la résistance à l'insuline était significativement améliorée, l'ovulation régulière était rétablie et le taux de grossesse était amélioré. Il convient de noter que des études antérieures ont montré que les patientes atteintes du SOPK ont une fonction anormale de la graisse brune, ce qui entraîne des troubles métaboliques tels que la résistance à l’insuline. En d’autres termes, le tissu adipeux brun joue un rôle crucial dans le traitement du SOPK.

Ces deux articles ont donné une direction à l’équipe de recherche : l’artémisinine peut-elle affecter l’apparition et le développement du SOPK ?

Démêler le mystère et poursuivre la victoire

Mécanisme moléculaire des dérivés de l'artémisinine dans l'inhibition du SOPK

Afin d’étudier si l’artémisinine a un effet thérapeutique sur le SOPK, l’équipe de recherche a utilisé un androgène exogène, la déhydroépiandrostérone (DHEA), pour construire des modèles de souris et de rats similaires au SOPK. Dans le même temps, l’équipe a également utilisé de l’insuline et de la gonadotrophine chorionique humaine hCG pour construire un autre modèle de rat de type SOPK, et a utilisé le dérivé de l’artémisinine artéméther (ATM) pour traiter les modèles ci-dessus.

Les résultats expérimentaux ont suscité beaucoup d’enthousiasme au sein de l’équipe de recherche. Qu'il soit injecté par voie intrapéritonéale ou orale, l'ATM peut inhiber de manière significative les niveaux d'androgènes sériques, améliorer le cycle œstral des modèles animaux de type SOPK, réduire le nombre de follicules kystiques dans les ovaires et améliorer la fertilité des rats de type SOPK.

Alors, quel mécanisme l’artéméther utilise-t-il pour réduire les niveaux d’androgènes ? L’équipe a mené des recherches plus approfondies sur ces questions.

L'axe hypothalamus-hypophyse-ovaire joue un rôle neuroendocrinien important dans la production d'hormones stéroïdes, et l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et l'hormone lutéinisante (LH) sont les hormones en amont qui contrôlent la synthèse des hormones stéroïdes. Sur cette base, l’équipe de recherche a étudié si l’ATM est directement impliquée dans le contrôle des hormones en amont qui contrôlent la synthèse des androgènes. Cependant, dans le modèle de type SOPK, l'ATM n'a eu aucun effet sur la FSH et la LH, qu'elles soient administrées par voie intrapéritonéale ou orale, ce qui indique que l'ATM ne régule pas les androgènes en modifiant la production de gonadotrophines.

L’équipe a également émis l’hypothèse que l’ATM pourrait réguler directement les niveaux de testostérone en ciblant les ovaires. Pour tester cette idée, l’équipe de recherche a mesuré les hormones stéroïdes dans le surnageant des cellules théca-stromales ovariennes. Des expériences ont montré que les dérivés de l'artémisinine inhibent le processus de stéroïdogenèse et la synthèse ultérieure d'androgènes des cellules thèques-interstitielles ovariennes. Pour explorer davantage les voies cellulaires par lesquelles les dérivés de l'artémisinine induisent une synthèse réduite des androgènes, l'équipe a mené une analyse protéomique quantitative relative basée sur la spectrométrie de masse des cellules théca-stromales isolées avant et après le traitement par ATM et a découvert que CYP11A1 était la protéine la plus significativement régulée à la baisse induite par ATM. Le CYP11A1 catalyse la conversion du cholestérol en prégnénolone et est l'enzyme limitant la vitesse de synthèse des androgènes. Pour vérifier les données protéomiques, l’équipe de recherche a détecté l’expression des synthases d’hormones stéroïdes dans les cellules stromales de la thèque ovarienne de souris et de rats et a découvert que les dérivés de l’artémisinine pouvaient réguler à la baisse la protéine CYP11A1 de manière dose-dépendante. Dans les cellules dépourvues de CYP11A1, les dérivés de l'artémisinine n'ont pas pu inhiber davantage la synthèse des androgènes, ce qui indique qu'ils ont inhibé la synthèse des androgènes en régulant à la baisse la protéine CYP11A1.

Quel est le mécanisme de régulation des dérivés de l'artémisinine sur le CYP11A1 ? L'équipe de recherche a utilisé l'immunoprécipitation combinée à la spectrométrie de masse (IP-MS) pour identifier les protéines en interaction du CYP11A1 sous traitement ATM. Sur la base des données IP-MS, ils ont découvert que les dérivés de l’artémisinine peuvent favoriser l’interaction entre les protéines LONP1 et CYP11A1. LONP1 est une protéase mitochondriale AAA+ qui est essentielle au contrôle de la qualité des protéines dans les mitochondries en utilisant l'hydrolyse de l'ATP pour dégrader les protéines mal repliées ou oxydées. L’équipe de recherche a découvert que LONP1 peut répondre aux dérivés de l’artémisinine et dégrader le CYP11A1, inhibant ainsi la synthèse des androgènes ovariens.

Promouvoir les essais cliniques à grande échelle

Des expériences sur des rongeurs ont révélé que les dérivés de l’artémisinine ont la capacité de traiter les symptômes du SOPK. L’équipe de recherche a ensuite recruté 19 patients atteints du SOPK pour mener des études cliniques. Les patients ont pris de la dihydroartémisinine par voie orale (40 mg, 3 fois par jour) pendant 12 semaines.

Avant l’expérience, tous les patients présentaient des symptômes d’hyperandrogénie, d’oligoménorrhée ou d’aménorrhée et d’ovaires polykystiques. Après l’expérience, aucun effet secondaire n’a été observé chez aucun des participants. Le traitement à la dihydroartémisinine a réduit de manière significative les niveaux de testostérone sérique chez les patientes atteintes du SOPK. L'hormone anti-müllérienne (AMH) est principalement produite par les cellules de la granulosa des follicules préantraux et des petits follicules antraux des ovaires. L'AMH est généralement plus élevée chez les patientes atteintes du SOPK, tandis que le traitement à la dihydroartémisinine réduit considérablement l'AMH sérique. De plus, 12 patientes atteintes du SOPK ont retrouvé des cycles menstruels réguliers après le traitement. En conclusion, la dihydroartémisinine a efficacement amélioré l’hyperandrogénémie, amélioré la morphologie des ovaires polykystiques et contribué à la normalisation des menstruations chez les patientes atteintes du SOPK.

Dans le même temps, Science a publié une revue spéciale intitulée « Remède contre le syndrome des ovaires polykystiques » par le professeur Elisabet Stener-Victorin de l'Institut Karolinska en Suède, qui estime que l'étude apporte un nouvel espoir pour le traitement du SOPK.

Bien que l'utilisation d'androgènes exogènes pour créer des modèles soit une pratique courante dans le secteur, ces modèles ne peuvent pas reproduire pleinement la situation complexe du SOPK féminin. Cette étude a utilisé le modèle péripubertaire de DHEA, qui permet d'observer chez des souris atteintes du SOPK des taux élevés de testostérone sérique, des cycles œstraux irréguliers et une morphologie des ovaires polykystiques. Cependant, ce modèle présente également d'autres maladies endocriniennes, dont l'hyperprolactinémie, et ne peut donc pas refléter pleinement les caractéristiques du SOPK féminin. Bien que l'article de l'équipe ait été publié dans une revue de renom, Liu Yang est toujours « préoccupé » par les limites de la recherche. Développer un modèle animal qui reflète mieux l’apparition du SOPK humain est également un problème urgent à résoudre sur le terrain.

« L'équipe optimise actuellement davantage le dosage et la durée de la dihydroartémisinine et prévoit de mener des études cliniques à plus grande échelle à l'avenir », a déclaré Liu Yang. « En plus d'améliorer les symptômes cliniques des femmes atteintes du SOPK, l'équipe accordera également plus d'attention à la fertilité des patientes atteintes du SOPK à l'avenir, afin de fournir des solutions pour résoudre les problèmes de fertilité des femmes en âge de procréer. »

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