Journée mondiale contre le cancer | Xu Huimian : Progrès dans le traitement périopératoire du cancer gastrique

Xu Huimian

Rédigé par Gao Ziming et Xu Huimian, Département de chirurgie des tumeurs gastro-intestinales, Premier hôpital affilié de l'Université médicale de Chine

L’incidence du cancer gastrique dans mon pays est élevée et la proportion de patients aux stades avancés et tardifs est importante. Le choix des options de traitement périopératoire a toujours été une question difficile dans la pratique clinique. La thérapie néoadjuvante peut réduire le stade de la tumeur, réduire sa taille et diminuer son activité, facilitant ainsi la résection chirurgicale, améliorant le taux de résection chirurgicale (R0) et le taux de réponse pathologique complète (pCR). Dans le même temps, la chimiothérapie peut également éliminer les micrométastases potentielles dans d’autres parties du corps, améliorant ainsi le taux de contrôle local et le taux de survie global. La chimiothérapie périopératoire pour le cancer gastrique avancé est systématiquement recommandée dans les directives du NCCN, de l'ESMO et du CSCO de mon pays. Cependant, la chimiothérapie néoadjuvante et la thérapie de conversion sont devenues des sujets brûlants et des concepts facilement confondus ces dernières années. Les deux sont similaires dans leur mode de traitement, mais le but du premier est d'améliorer la radicalité chirurgicale des patients initialement résécables en réduisant le stade de la tumeur, tandis que le second s'efforce d'obtenir la possibilité d'une résection chirurgicale dans les cas avancés. Cet article passera en revue et résumera les deux et explorera le modèle de traitement périopératoire adapté aux patients chinois atteints de cancer gastrique.

Thérapie néoadjuvante

Comme nous le savons tous, les études MAGIC et FNCLCC/FFCD ont établi un modèle standard pour le traitement de l’adénocarcinome gastro-œsophagien par chimiothérapie néoadjuvante en comparant les effets de survie de la chimiothérapie périopératoire et de la chirurgie seule dans le cancer gastrique de stade II/III, et ont également ouvert un nouveau chapitre dans le traitement périopératoire du cancer gastrique. Les résultats de MAGIC ont montré que la chimiothérapie périopératoire avec le schéma ECF (épirubicine, cisplatine et fluorouracile) pouvait apporter des bénéfices en termes de survie par rapport à la chirurgie seule ; tandis que la FNCLCC/FFCD a clarifié l’importance du cisplatine + fluorouracile dans la chimiothérapie néoadjuvante du cancer gastrique. Sur la base des résultats de recherche des deux grands essais contrôlés randomisés ci-dessus, les directives de traitement du cancer gastrique du NCCN recommandent la chimiothérapie préopératoire néoadjuvante comme régime de routine pour le cancer gastrique avancé (preuves de classe I). Cependant, il existe encore de nombreuses controverses concernant les bénéficiaires de la chimiothérapie néoadjuvante, le meilleur schéma thérapeutique et le cycle de traitement. D’importants résultats de recherches cliniques connexes sont révélés les uns après les autres.

L’étude FLOT4 2018 est l’une des études les plus importantes sur le traitement périopératoire du cancer gastrique ces dernières années. Pour l'adénocarcinome de Siewert de type I-III cliniquement résécable de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne, le schéma thérapeutique FLOT à trois médicaments à base de docétaxel (docétaxel + oxaliplatine + fluorouracile) présente des avantages significatifs par rapport à l'ECF/ECX en termes de taux de pCR, de survie globale et de survie sans progression, et présente une sécurité comparable, ce qui suggère que le docétaxel peut remplacer l'épirubicine dans le schéma thérapeutique triplet standard pour les patients atteints d'un cancer gastrique localisé recevant une chimiothérapie périopératoire.

En 2019, deux études marquantes sur la chimiothérapie néoadjuvante pour le cancer gastrique ont été publiées : RESOLVE et PRODIGY. Parmi elles, RESOLVE est une étude de phase III multicentrique, randomisée et à trois bras, menée par des chercheurs chinois, visant à comparer l'efficacité et la sécurité du XELOX (Groupe A) ou du SOX (Groupe B) après une chirurgie radicale D2 avec l'utilisation périopératoire du SOX (Groupe C) ; ses résultats ont montré que pour les patients atteints d’un cancer gastrique localement avancé cT4a/N+M0 ou cT4b/NxM0, la chimiothérapie SOX périopératoire peut améliorer le taux de survie sans maladie à 3 ans par rapport à la chimiothérapie adjuvante XELOX postopératoire ; et en termes de chimiothérapie adjuvante postopératoire, le régime SOX n'est pas inférieur au régime XELOX. Sur cette base, la version 2020 des lignes directrices du CSCO a répertorié le régime périopératoire SOX comme une recommandation de niveau II (preuve de niveau IB). Les résultats de PRODIGY en Corée du Sud au cours de la même période ont montré que pour le cancer gastrique localement avancé de cT2-3N+M0 ou cT4/NxM0, le DOS néoadjuvant préopératoire + l'adjuvant S-1 postopératoire peuvent améliorer significativement le taux de PFS à 3 ans du patient par rapport à la chimiothérapie adjuvante postopératoire S-1. Par conséquent, le schéma DOS peut également être utilisé comme schéma recommandé pour la chimiothérapie néoadjuvante du cancer gastrique localement avancé, et il est recommandé comme niveau II (preuve de niveau IB) dans la version 2020 des lignes directrices du CSCO.

Le rôle des médicaments ciblés dans la thérapie néoadjuvante a attiré beaucoup d’attention ces dernières années. Pour l'adénocarcinome gastro-œsophagien localement avancé HER2+, les études HER-FLOT et NEOHX ont montré que les taux de pCR du trastuzumab associé à FLOT ou NEOHX étaient respectivement de 23 % et 8 %, et que l'ORR de ce dernier pouvait atteindre 39 %. Les résultats des deux études ci-dessus ont confirmé de manière préliminaire l’efficacité thérapeutique de l’anticorps monoclonal HER2 associé à la chimiothérapie dans la période périopératoire du cancer gastrique. En outre, l'ESMO 2020 a annoncé les résultats de l'étude PETRARCA, à savoir que FLOT associé à des médicaments à double cible HER2 (trastuzumab et pertuzumab) peut améliorer efficacement les taux de pCR et de conversion négative des ganglions lymphatiques, mais l'incidence des événements indésirables graves a également augmenté ; il n'y avait pas de différence statistique entre les deux groupes en termes de résection R0, de complications postopératoires, de mortalité postopératoire et de pronostic. Cependant, compte tenu de la DFS préliminaire du FLOT combiné à des cibles doubles, ce régime a encore certaines perspectives d'application.

Alors que le rôle de l'immunothérapie dans la chimiothérapie néoadjuvante devient de plus en plus important, l'étude ICONIC a révélé que l'agoniste ICOS JTX-2011 peut provoquer une régression tumorale chez certains patients (2/8) et avoir une période de contrôle de la maladie d'au moins 8,5 mois. De plus, les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) associés à une thérapie néoadjuvante, comme l'anticorps monoclonal PD-L1 + FLOT, l'anticorps monoclonal PD-1 + le régime XELOX/FLOT, ont montré des taux élevés de rémission pathologique complète chez les patients atteints d'un cancer gastrique localement avancé, mais la sécurité de l'immunothérapie dans la thérapie néoadjuvante périopératoire reste à observer.

Les avantages de la chimiothérapie néoadjuvante sont les suivants : 1. Réduire le stade et traiter les oligométastases, améliorant ainsi le taux de résection R0 et réduisant la possibilité de récidive ; 2. Bonne tolérance, ce qui peut améliorer efficacement l’observance du traitement par le patient ; 3. Fournir des plans et des bases pour le traitement ultérieur. La 8e édition du Système international de stadification du cancer gastrique a officiellement établi le système de stadification ypTNM, améliorant ainsi le système d'application et d'évaluation de la thérapie néoadjuvante dans le cancer gastrique. Cependant, dans le cadre d’une thérapie néoadjuvante, des problèmes tels qu’une stadification clinique préopératoire inexacte et la possibilité d’un surtraitement nécessitent encore une optimisation et une exploration plus poussées.

Thérapie de conversion

Près de 30 % des cancers gastriques dans mon pays sont au stade IV, et la possibilité d’une chirurgie radicale a été perdue au moment du diagnostic initial, et le taux de survie à 5 ans après la chirurgie n’est que d’environ 7 %. Son traitement a toujours été un point difficile dans le diagnostic et le traitement du cancer gastrique. Dans le passé, cette population recevait principalement un traitement palliatif, mais l’essai REGATTA a montré que la chirurgie palliative/à dose réduite ne pouvait pas améliorer la survie à long terme des patients atteints d’un cancer gastrique présentant des facteurs incurables. Pour ce groupe de patients, la thérapie translationnelle a montré ces dernières années de bonnes perspectives d'application clinique, c'est-à-dire que grâce à une thérapie adjuvante préopératoire, certains patients atteints d'un cancer gastrique avancé initialement non résécable ou potentiellement résécable ont la possibilité de subir une chirurgie radicale. Lors de la 57e réunion annuelle de la Société japonaise d'oncologie clinique, l'Alliance FACO a présenté les résultats d'une étude de cohorte rétrospective « Chine-Japon-Corée » (CONVO-GC-1). En tant qu’étude en conditions réelles, ses résultats ont confirmé la sécurité et la faisabilité de la thérapie de conversion, en particulier la survie globale des patients avec résection R0, qui peut atteindre 56,6 mois ; et la survie des résections R1 et R2 est similaire, ce qui est un bon complément à la conclusion de l'étude REGATTA. Par conséquent, la thérapie translationnelle est la clé pour améliorer la survie à long terme du cancer gastrique avancé. Cependant, la thérapie translationnelle en est encore à ses balbutiements et de nombreux défis subsistent en termes de sélection des populations bénéficiaires, de calendrier de la chirurgie, de schémas de chimiothérapie préopératoire et de valeur de l’immunothérapie.

La recherche sur la thérapie translationnelle dans les métastases péritonéales du cancer gastrique bat son plein. Bien qu'il n'y ait pas eu de différence statistique dans l'étude de phase III PHOENIX-GC, les résultats ajustés à la ligne de base ont néanmoins confirmé dans une certaine mesure l'efficacité clinique du schéma « injection intrapéritonéale + intraveineuse de paclitaxel combinée à S-1 » pour les métastases péritonéales du cancer gastrique, en particulier chez les patients présentant une ascite modérée, avec un taux de réponse pathologique plus élevé. Le régime national S-1 combiné au régime PTX NIPS a montré un taux de survie à 1 an de 58,8 % et un taux de résection R0 de 66,7 %. Les deux conclusions indiquent la valeur de la chimiothérapie intrapéritonéale dans la thérapie de conversion du cancer gastrique. De plus, le professeur Yoshida a proposé un système de classification des métastases péritonéales du cancer gastrique basé sur le comportement biologique du cancer gastrique, qui est divisé en quatre types selon la présence ou l'absence de métastases visibles et la difficulté de la résection chirurgicale. Parmi eux, le type I est une indication pour une thérapie néoadjuvante, tandis que tous les types II, certains types III et une petite quantité de type IV devraient être le corps principal de la thérapie de conversion. Le professeur Yoshida a ensuite mené une étude sur 259 cas de métastases péritonéales et a confirmé qu'après une chimiothérapie préopératoire, le type II présentait le plus grand nombre de transformations réussies, tandis que le type IV présentait le taux de réussite le plus faible.

En ciblant les ganglions lymphatiques para-aortiques (n° 16a2/b1), le groupe japonais de recherche sur le cancer gastrique a mené une série d'études, notamment JCOG9501, JCOGO001 et JCOG0405. L'étude JCOG9501 a montré que la dissection des ganglions lymphatiques D2+ n'améliorait pas le taux de survie par rapport à la plage de dissection D2. Les résultats ont nié la valeur de la dissection préventive n°16a2/b1 et ont déplacé l'attention des chercheurs vers la possibilité « d'améliorer la réduction du stade préopératoire ». En tant que plan de suivi du JCOG0001, le JCOG0405 a confirmé l'efficacité du régime SP préopératoire (S1+CDDP), avec un taux de survie à 3 ans de 58,8 %. Par conséquent, pour les patients présentant des métastases ganglionnaires de haut grade et des métastases ganglionnaires périaortiques, la chimiothérapie SP associée à une gastrectomie et à une dissection ganglionnaire périaortique est recommandée comme méthode de traitement standard dans la 5e édition des « Lignes directrices japonaises pour le traitement du cancer gastrique ».

En thérapie translationnelle, l’adoption d’un schéma thérapeutique avec un taux de réponse objective plus élevé est un facteur clé pour parvenir à la transformation tumorale. Cependant, plusieurs études de phase III suggèrent que la valeur ORR des schémas de chimiothérapie pour le cancer gastrique avancé est toujours restée entre 40 et 50 %, ce qui est désormais devenu l’une des difficultés du traitement du cancer gastrique. Ces dernières années, le développement de l’immunothérapie a permis de surmonter ce goulot d’étranglement. Par exemple, une étude nationale a utilisé une combinaison « albumine paclitaxel + S-1 + apatinib + PD-1 » pour le traitement transformationnel du cancer gastrique de stade IV. Parmi les 26 patients actuellement inscrits, le taux de rémission objective initiale a dépassé 90 %, avec un bon effet.

Résumer

En résumé, pour un cancer gastrique avancé potentiellement résécable, il est recommandé d’envisager activement un traitement néoadjuvant préopératoire. Pour les patients atteints d’un cancer gastrique non résécable qui répondent à la classification de Yoshida, la thérapie de conversion est une approche clé pour améliorer le pronostic et la survie du cancer gastrique avancé, mais elle est toujours confrontée à de nombreux problèmes clés qui doivent être résolus. De plus, dans le traitement périopératoire, il convient de prêter attention à la valeur importante et à l’application clinique des médicaments ciblés et de l’immunothérapie. Autrement dit, en fonction des cibles thérapeutiques et des niveaux de TMB, PD-L1, etc., des médicaments ciblés et des ICI doivent être administrés à des patients spécifiques. Il s’agit de la tendance de développement du traitement périopératoire du cancer gastrique et également de l’incarnation du concept de traitement tumoral de précision.