Est-il fiable d’utiliser des parasites pour traiter les tumeurs ?

Des études menées par plusieurs groupes de recherche ont montré que l’infection à Toxoplasma peut améliorer les réponses immunitaires antitumorales chez la souris. Les parasites unicellulaires peuvent-ils réellement être transformés en médicaments thérapeutiques sûrs et efficaces ?

Par Annie Melchor

Compilé par Yu Tao (École de médecine de l'Université de l'Indiana)

Nous savons tous que le corps humain possède un système immunitaire complexe et efficace qui peut non seulement résister à l’invasion des agents pathogènes, mais aussi tuer les « mauvaises » cellules dans l’œuf. Dans le même temps, le corps humain est équipé d’un système de freinage du système immunitaire appelé « point de contrôle », qui peut empêcher que la réponse immunitaire soit activée accidentellement ou dure trop longtemps. Les cellules tumorales rusées ont appris à « appuyer sur les freins » : elles peuvent activer le système de freinage et inhiber l'attaque du système immunitaire, leur permettant ainsi de se déchaîner dans le corps du patient.

Figure 1. Relation entre le système immunitaire, les cellules tumorales et le système de freinage. Adapté d'images en ligne

Ces dernières années, les scientifiques ont découvert de nombreuses protéines de freinage présentes sur les cellules immunitaires et ont développé des anticorps correspondants capables de se lier à ces protéines de freinage et d’inhiber les signaux de freinage. L’injection de ces anticorps dans le corps des patients atteints de cancer peut éliminer l’effet inhibiteur des cellules tumorales sur les cellules immunitaires et réactiver l’activité des cellules immunitaires, obtenant ainsi un effet antitumoral. Il s’agit de la « thérapie de blocage des points de contrôle immunitaires tumoraux » qui a émergé ces dernières années.

Cependant, à mesure que de plus en plus d’essais cliniques sont menés, les médecins ont découvert que la thérapie de blocage n’a pas d’effet positif sur les patients atteints de certains types de tumeurs, mais les raisons sont inconnues. Ce à quoi les médecins ne s’attendaient pas, c’est qu’un parasite dans le cerveau semblait apporter une lueur d’espoir pour résoudre ce problème.

Idées folles

Utiliser des parasites pour lutter contre le cancer peut sembler dangereux et fou, mais des idées similaires existent depuis plus d’un siècle.

Au tournant du XXe siècle, un chirurgien cancérologue new-yorkais du nom de William Coley a fait une découverte étonnante en lisant de vieux dossiers médicaux : un patient atteint d'un cancer avancé qui serait décédé sept ans plus tôt était encore en vie aujourd'hui. Un enregistrement discret dans le dossier médical a attiré son attention : le patient avait été infecté par une bactérie. À cette époque, une question aussi triviale n’aurait pas du tout attiré l’attention du médecin. Mais le Dr Coley a fait une supposition très audacieuse : se pourrait-il que cette infection bactérienne ait guéri le cancer du patient ?

Il a immédiatement commencé des expériences, en injectant à ses patients atteints de cancer des bactéries vivantes ou tuées. Après avoir été infectés par la bactérie, certains patients ont vu leurs tumeurs rétrécir et ont survécu, mais tous n’ont pas eu cette chance. Après des expériences à long terme, le Dr Coley a finalement inventé un vaccin contre le cancer contenant des bactéries inactivées, qui peuvent induire une réponse inflammatoire après injection, suffisante pour tuer les cellules tumorales. Étant donné que le vaccin contient des bactéries tuées, il ne présente aucun risque d’infection bactérienne.

Cette bactérie inactivée est appelée « toxine de Coley ».

Figure 2. À gauche : L’infection causée par la toxine de Coley a liquéfié la tumeur du patient en quelques jours. À droite : Le patient de droite a subi 63 injections avant que la tumeur ne rétrécisse. Certains patients atteints de cancer sont également décédés. On peut constater que les effets de la toxine de Coley sont difficiles à prévoir. (Source de l'image : Cancer Research Institute/Actes de la Royal Society of Medicine 01/1910/3 (Surg Sect) : 1-48)

Au fil du temps, cependant, les toxines de Coley sont tombées en disgrâce auprès des médecins. « De nombreuses personnes ont essayé de reproduire le travail de Coley, mais cela n’a pas très bien fonctionné », explique Steven Fiering, immunologiste spécialisé dans les tumeurs à la Geisel School of Medicine de Dartmouth. La radiothérapie a rapidement remplacé les toxines de Coley. Mais l'idée générale de combattre le cancer en renforçant son propre système immunitaire n'a jamais été ignorée.

Des parasites cérébraux pour traiter le cancer

Toxoplasma gondii est un parasite plus petit qu'une cellule qui peut infecter les cellules hôtes, se multiplier à l'intérieur d'elles et produire une progéniture. Les chats sont les seuls hôtes finaux de Toxoplasma gondii. Toxoplasma gondii produit un grand nombre d'oocystes dans le corps du chat, qui s'écoulent dans le sol ou l'eau avec les excréments du chat et infectent un grand nombre d'hôtes. En fait, Toxoplasma gondii peut infecter presque tous les animaux à sang chaud et persister longtemps dans les muscles squelettiques et le cerveau des animaux infectés.

Figure 3. Il est facile d’être infecté par Toxoplasma gondii en contact avec des excréments de chat. Source : Internet

Bien que Toxoplasma adopte des stratégies ingénieuses d’évasion immunitaire lorsqu’il infecte ses hôtes, il peut également déclencher de fortes réponses immunitaires à certains stades de son cycle de vie. Au cours des premiers stades de l’infection, Toxoplasma gondii se réplique rapidement sous forme de « tachyzoïtes ». À ce stade, si l'hôte meurt ou est mangé par un prédateur, le Toxoplasma sera tué lors de son passage dans le tube digestif du prédateur et ne pourra pas infecter un nouvel hôte car le Toxoplasma n'est pas encore enfermé en toute sécurité dans le kyste.

Par conséquent, afin de garantir que l'hôte ne soit pas tué pendant le stade tachyzoïte, Toxoplasma gondii déclenche une forte réponse immunitaire chez l'hôte dans les premiers stades de l'infection pour contrôler son propre niveau de réplication et d'amplification. Plus précisément, après avoir envahi les cellules, les tachyzoïtes se multiplient rapidement en grand nombre et sortent des cellules, provoquant la mort cellulaire et déclenchant une inflammation systémique et locale. Généralement, après quelques semaines, les parasites qui survivent à la poussée initiale d’inflammation se cachent dans des cellules à longue durée de vie des muscles squelettiques ou du cerveau.

Ici, Toxoplasma se transforme en une forme à réplication lente, le bradyzoïte, et construit un « mur » de molécules de sucre pour se protéger des attaques du système immunitaire de l’hôte (voir le kyste dans la figure 4). Bien que les kystes remplis de parasites se rompent parfois et provoquent une inflammation locale, la plupart des Toxoplasma gondii vivent leur vie dans ces kystes. Après cela, si un prédateur ingère le tissu contenant les kystes, Toxoplasma peut infecter avec succès un nouvel hôte.

Figure 4. Différentes morphologies de Toxoplasma gondii. un. Tachyzoïtes, b. Schéma de la structure interne des tachyzoïtes, c. Kystes, qui sont remplis d'un grand nombre de bradyzoïtes, qui sont de forme similaire aux tachyzoïtes mais de plus petite taille.丨Source :
https://www.jotscroll.com/forums/11/posts/204/toxoplasma-gondii-life-cycle-parasite-transmission-diagnosis-test.html

La microbiologiste Pascale Guiton est experte en Toxoplasma gondii à la California State University, East Bay. « Environ un tiers de la population mondiale pourrait avoir été infectée par le parasite », a-t-il déclaré. Chez la plupart des gens, l'infection à Toxoplasma est généralement asymptomatique. Cependant, chez les personnes immunodéprimées, les femmes enceintes et les fœtus en développement, elle peut être mortelle. Il n'existe actuellement ni vaccin ni traitement contre la toxoplasmose chronique.

Entre les années 1960 et 1970, les scientifiques ont découvert que l’infection à Toxoplasma pouvait renforcer la résistance immunitaire des souris au cancer et à diverses infections. Au cours des décennies qui ont suivi, les preuves se sont accumulées selon lesquelles l’infection à Toxoplasma pourrait contribuer au traitement du cancer. Une étude publiée dans le Journal for Immuno Therapy of Cancer en novembre 2021 a trouvé des preuves plus directes : l’injection de Toxoplasma gondii directement dans les tumeurs de souris peut grandement favoriser l’efficacité de la thérapie de blocage des points de contrôle immunitaires.

Vaccination tumorale in situ

Le traitement avec un stimulant immunitaire (par exemple, la toxine de Coley, Toxoplasma gondii) directement dans une tumeur est appelé vaccination in situ. Selon Filin, les cellules tumorales déploient souvent une série de stratégies d'autoprotection pour affaiblir la réponse immunitaire antitumorale du corps, et la vaccination in situ peut réactiver la réponse immunitaire supprimée par la tumeur, de manière similaire à un adjuvant. Il peut briser l'immunosuppression locale de la tumeur et activer ou recruter davantage de cellules T spécifiques de la tumeur, qui peuvent non seulement tuer les cellules tumorales locales, mais peuvent même tuer les cellules tumorales métastasées dans d'autres parties aux premiers stades - et à ce stade, il est généralement difficile pour les cliniciens de détecter des signes de métastase tumorale.

En plus des toxines de Coley, les médecins ont essayé de nombreux autres vaccins in situ, tels que la Listeria atténuée ou des nanoparticules qui encapsulent/transportent des antigènes pathogènes. En 2016, l'équipe de Filin a découvert dans des modèles murins que des nanoparticules contenant le virus de la mosaïque du pois inactivé (un agent pathogène végétal) pouvaient inhiber la croissance de diverses tumeurs, notamment le cancer de l'ovaire, le cancer du côlon et le cancer du sein. Le virus oncolytique T-Vec, approuvé par la FDA ces dernières années, a également montré de bons résultats dans le traitement du mélanome avancé.

Figure 5. Schéma de principe de l’injection du virus oncolytique | Source:
https://www.drugtargetreview.com/article/76602/developing-an-effective-vaccine-for-breast-cancer/

Le type de réponse immunitaire provoqué par T. gondii est unique par rapport à de nombreux autres schémas de vaccination in situ. C’est pourquoi les scientifiques spécialisés dans le cancer restent intéressés par Toxoplasma. « Chaque agent pathogène a ses propres caractéristiques, et notre corps produira différents types de réponses immunitaires à différents agents pathogènes », explique Christopher Hunter, immunoparasitologue à l’Université de Pennsylvanie. Le mécanisme par lequel le système immunitaire réagit à une infection intracellulaire par Toxoplasma est le même que celui par lequel le corps combat certains cancers. Par exemple, les deux peuvent déclencher de fortes réponses des lymphocytes T et induire des cytokines telles que l’interleukine 12 et l’interféron gamma. »

De plus, l’utilisation de Toxoplasma comme vaccin in situ contre les tumeurs présente un énorme avantage : ils peuvent infecter une variété de cellules et de tissus, ne sont pas exigeants quant aux types de tumeurs et les scientifiques peuvent les tester sur une variété d’organismes modèles.

« Lorsque Toxoplasma gondii est introduit dans une tumeur, il stimule en fait l’immunité antitumorale que l’on espère voir », explique David Bzik, immunologiste parasitaire à la Geisel School of Medicine de Dartmouth. « Cela réveille l’immunité qui avait été supprimée par la tumeur. »

Les idées deviennent réalité

En 2010, le laboratoire de Bzik a éliminé une enzyme clé qui synthétise la pyrimidine dans Toxoplasma, créant un type de Toxoplasma qui ne peut pas se répliquer. Il peut se développer et se répliquer normalement dans un milieu de culture supplémenté en uracile, mais ne peut pas se répliquer chez les animaux hôtes. Comme les vaccins fabriqués à partir de vecteurs viraux non réplicables, cette souche défectueuse peut être utilisée comme vaccin pour prévenir l’infection à Toxoplasma.

En 2013, les laboratoires Bzik et Filin ont découvert conjointement que l’injection de ce Toxoplasma défectueux dans un modèle murin de cancer de l’ovaire pouvait augmenter considérablement le nombre et l’activité des cellules T infiltrant la tumeur. Ils ont également découvert que si ces cellules T activées étaient extraites et injectées dans d’autres souris porteuses de tumeurs, elles pourraient également exercer des effets antitumoraux. D’autres études ont également montré que le Toxoplasma défectueux peut également avoir un effet positif sur les modèles murins de cancer du pancréas et de mélanome.

Le vétérinaire Hany Elsheikha de l'Université de Nottingham et ses collaborateurs en Chine ont confirmé les conclusions de Bzik dans leur nouvel article. En utilisant une souche atténuée par réplication de Toxoplasma gondii (différente de la souche de Bizzik) dans plusieurs modèles de souris porteuses de tumeurs, ils ont découvert que cette souche pouvait également favoriser l'invasion des cellules T cytotoxiques et des cellules tueuses naturelles dans les tumeurs et améliorer l'efficacité de la thérapie de blocage des points de contrôle immunitaire. Autrement dit, une thérapie combinée avec une souche affaiblie par réplique du virus et des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires peut réduire les tumeurs plus efficacement que l’utilisation des inhibiteurs seuls. Cependant, le traitement combiné n’était efficace que lorsque des parasites vivants étaient utilisés et n’avait aucun effet lorsque des parasites tués par la chaleur étaient utilisés. Dans le même temps, dans un modèle de souris portant deux tumeurs, la souche réplicative affaiblie a été injectée dans l’une des tumeurs et associée au traitement, et l’autre tumeur chez la souris a également été considérablement réduite ! Cela suggère que cette thérapie pourrait également avoir un potentiel thérapeutique pour les tumeurs présentant des métastases à distance.

Bzik estime que cette recherche a des implications importantes, en particulier pour les patients atteints d’un cancer avancé. De nombreux patients ne sont diagnostiqués que lorsque le cancer a déjà métastasé, moment auquel il est presque impossible de retirer la totalité de la tumeur. Mais cette étude nous donne un nouvel espoir que la thérapie combinée peut également avoir des effets thérapeutiques significatifs sur les tumeurs distantes - de sorte que nous pouvons cibler les tumeurs métastatiques tout en traitant la tumeur d'origine.

Bien sûr, les choses ne se passent pas toujours aussi bien. L’utilisation de Toxoplasma comme vaccin contre les tumeurs in situ se heurte également à un obstacle technique majeur.

Étant donné que les vaccins ne peuvent utiliser que des Toxoplasma vivants et que les Toxoplasma ne peuvent se développer et se reproduire qu'à l'intérieur des cellules hôtes, la culture des Toxoplasma en laboratoire repose également sur la culture cellulaire, ce qui augmente considérablement la difficulté et le coût d'obtention des Toxoplasma. En fait, après décongélation de cellules fraîches en laboratoire, il faut plusieurs jours de culture pour obtenir un titre suffisant de Toxoplasma, ce qui n'est pas réalisable dans les cliniques générales. « Nous avons besoin de quelque chose qui puisse être sorti du congélateur et injecté directement aux patients, plutôt que de quelque chose qui doit être réactivé à partir d'une culture de cellules vivantes tous les quelques jours », a déclaré Filin, discutant du potentiel d'utilisation du Toxoplasma comme immunothérapie avec des cliniciens de Dartmouth. « Même si cela est théoriquement possible, ce n’est pas pratique d’un point de vue clinique. »

Au-delà des défis techniques, de nombreux scientifiques sont sceptiques quant à la possibilité d’injecter aux patients des parasites vivants (même des souches atténuées) — en particulier ceux qui sont potentiellement menaçants pour les patients immunodéprimés — puisse réellement trouver sa place en clinique.

Le toxoplasme comme outil

En fait, un traitement à base de Toxoplasma n’a jamais été l’objectif d’El Sheha. « Nous ne le promouvons pas comme un traitement », a-t-il déclaré. « Notre objectif de recherche est de comprendre les mécanismes d’infection et de réponse immunitaire par Toxoplasma. » Il considère le Toxoplasma comme plus qu’un simple pathogène, mais comme un outil puissant pour comprendre les mécanismes biologiques de base. Étant donné que le toxoplasme peut forcer les cellules cibles à modifier leur biologie normale, il s’est demandé si cela pouvait être exploité de manière créative — « ce que nous essayons de comprendre dans nos recherches ».

Le toxoplasme présente un autre avantage considérable : sa maniabilité génétique.

La modification génétique de Toxoplasma gondii a une longue histoire. Contrairement à de nombreux autres organismes modèles, il est relativement facile de manipuler les gènes de Toxoplasma, ce qui permet aux immunologistes et aux microbiologistes d’utiliser facilement Toxoplasma comme un outil pour résoudre les problèmes du système immunitaire. Hunter a découvert le mécanisme par lequel l'interleukine-27 supprime la réponse immunitaire lors d'une infection à Toxoplasma, et un essai clinique de phase 1 basé sur ce résultat de recherche est déjà en cours. L’équipe de recherche a hâte de voir si elle peut soulager l’immunosuppression tumorale en bloquant l’interleukine 27 dans les tumeurs solides avancées.

Les recherches récentes d’El Sheha pourraient nous indiquer quel type de réponse immunitaire est nécessaire pour combattre les tumeurs. À partir de là, les chercheurs devront ensuite déterminer comment stimuler une telle réponse immunitaire dans les tumeurs sans utiliser de Toxoplasma vivant.

L’étude actuelle a également trouvé un indice important : les parasites morts ne provoquent pas la même réaction. Cela signifie qu'il est possible qu'une protéine sécrétée par Toxoplasma gondii vivant améliore la réponse immunitaire antitumorale, alors que la protéine constitutive à sa surface n'a pas une telle fonction. Si nous pouvons identifier cette protéine sécrétée, nous serons proches de notre objectif.

De plus, du point de vue de la biologie du cancer, il est essentiel de comprendre comment l’infection favorise le traitement par blocage des points de contrôle immunitaires. « Tous les traitements actuels approuvés par la FDA utilisent des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires », a déclaré Bzik. Mais les scientifiques et les cliniciens ignorent pourquoi certains patients, voire la plupart, ou certains types de cancer, ne répondent pas aussi bien au blocage des points de contrôle immunitaire. Si les chercheurs parviennent à comprendre comment l'infection surmonte l'immunosuppression tumorale, ils pourraient trouver des moyens d'améliorer les résultats des traitements.

Guiton a ajouté : « L'utilisation de parasites pour traiter des maladies n'est pas inconnue, mais nous ne pouvons pas l'utiliser à grande échelle à l'heure actuelle, car nous ne comprenons pas suffisamment bien leur biologie. Cela est en partie dû au manque de financement public de la recherche fondamentale en parasitologie, en particulier dans les pays moins touchés par les parasites. Si nous voulons aider les gens en explorant ces parasites, par exemple en guérissant davantage de patients atteints de cancer, nous devons absolument les étudier en profondeur. »

Cet article est autorisé à être traduit à partir de TheScientist.com. Le titre original est Turning Toxoplasma Against Cancer, et les images sont ajoutées par le traducteur. Pour le texte original, veuillez cliquer sur « Lire le texte original » à la fin de l’article.

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