Est-il possible qu’un seul médicament puisse traiter plusieurs cancers ?

Auteur : Wang Jin (Institut d'immunologie de Shanghai)

L'article provient du compte officiel de l'Académie des sciences (ID : kexuedayuan)

En raison de la difficulté et du coût du traitement, il va sans dire à quel point le cancer est terrible pour le grand public.

S’il existait un médicament capable de traiter efficacement plusieurs cancers en même temps, ce serait une grande bénédiction !

Mais un tel médicament existe-t-il ?

En novembre 2018, Bayer et Loxo Oncology ont lancé conjointement un nouveau médicament anticancéreux : Vitrakvi, également connu sous le nom de larotrectinib. Beaucoup de gens connaissent désormais ce médicament, non pas en raison de sa bonne réputation (peu de gens l'utilisent, il n'y a donc pas de réputation à proprement parler), mais en raison des discussions et des inversions constantes sur Internet quant à savoir s'il s'agit d'un médicament miracle.

Alors, est-ce un médicament miracle ? Est-il possible qu’il existe un médicament miracle capable de guérir de nombreux types de cancer ?

Prenons le temps de comprendre ce qu’est le cancer et ce qu’est Vitrakvi avant de tirer des conclusions.

Qu'est-ce que Vitrakvi exactement ?

Tout d’abord, parlons de ce qu’est Vitrakvi.

Vitrakvi est le premier inhibiteur oral de TRK et est indiqué chez les adultes et les enfants atteints de tumeurs solides avancées, à condition que la tumeur présente une fusion du gène NTRK et aucune mutation de résistance acquise connue.

Pourquoi devons-nous souligner que le champ d’application concerne les patients présentant une fusion du gène NTRK dans leurs tumeurs ?

Examinons d’abord le mécanisme oncogène de la fusion NTRK :

Figure 1 : a. Localisation des gènes NTRK sur les chromosomes humains

b. Forme active (phosphorylée) de la protéine TRK codée par le gène NTRK (Source de l'image : créée par l'auteur)

NTRK est un gène codant pour la tyrosine kinase du récepteur de la neurotrophine. Il existe trois copies de NTRK dans le génome humain, situées sur les chromosomes 1, 9 et 15 (Figure 1, a). Les protéines codées correspondantes sont appelées TRKA, TRKB et TRKC.

Alors, qu'est-ce que TRK ?

Un gène et la protéine qu’il code ont des noms similaires mais différents, tout comme la relation entre les vaches et le lait, et les chèvres et le lait de chèvre.

Pour l'animal (gène) NTRK, le lait (la protéine qu'il code) qu'il produit est appelé TRK. Les protéines TRK normalement codées sont impliquées dans de multiples processus de transduction de signaux liés à des fonctions telles que la prolifération neuronale, la survie et la régénération (Figure 1, b).

Étant donné que NTRK est appelé récepteur de la tyrosine kinase du récepteur de la neurotrophine, comme son nom l'indique, la protéine TRK qu'il code ne devrait être exprimée qu'en petites quantités dans les cellules nerveuses dans des circonstances normales et être strictement régulée par de multiples signaux de facteurs de croissance.

Cependant, dans certains cas, NTRK subira un réarrangement génétique et fusionnera avec d'autres gènes, profitant des promoteurs d'autres gènes pour exprimer certaines protéines chimériques qui ont toujours une activité kinase et sont exprimées de manière aléatoire dans d'autres tissus. Ces protéines chimériques participent activement et continuellement à la transduction du signal, favorisant une prolifération et une croissance anormalement actives de cellules non neuronales, se transformant finalement en tumeur maligne (Figure 2).

Figure 2 : Le réarrangement chromosomique conduit à la fusion NTRK, produisant une protéine chimérique avec une activité kinase (Source de l'image : produite par l'auteur)

Dans les échantillons de patients atteints de tumeurs de fusion NTRK humaines, il existe plus de 60 gènes partenaires 5' différents (gènes qui fournissent des promoteurs), et les cancers causés comprennent le glioblastome, le cancer du pancréas, le cancer du poumon, etc.

Étant donné que l'essence de TRK est la kinase, s'il existe un médicament capable d'inhiber spécifiquement l'activité de la kinase TRK, il peut inhiber efficacement l'activité de la protéine chimérique exprimée par la fusion du gène NTRK, inhibant ainsi la croissance tumorale.

C’est le principe anticancéreux de Vitrakvi.

Tout le monde était donc excité lorsque Vitrakvi est sorti.

C'est pourquoi de nombreuses personnes disent que c'est un médicament miracle - quel que soit le type de cancer dont il s'agit, tant qu'il est causé par la fusion NTRK, la prise de ce médicament peut soulager efficacement les symptômes.

Vitrakvi est-il un médicament miracle ?

Depuis le jour où Vitrakvi a obtenu l'approbation, les gens se disputent en ligne pour savoir s'il s'agit d'un médicament miracle.

D’abord, de nombreux articles disaient que son taux de guérison pouvait atteindre 75 %, puis de nombreux articles disaient : Ce n’est pas vrai ! La vérité est ce qu'elle est !

Même si tout le monde semble désireux de voir les rebondissements de l’intrigue, nous sommes davantage intéressés par l’étude des faits.

Le 28 novembre 2018, Loxo Oncology, l'un des co-développeurs de ce médicament, a publié un communiqué de presse contenant quelques informations clés :

Figure 3 : Communiqué de presse de Loxo Oncology sur l’approbation de Vitrakvi

Source : https://www.loxooncology.com/

Le titre explique d’abord ce qu’est ce médicament et à qui il convient, puis met en évidence les données des essais cliniques :

Réponse complète : patients en rémission complète (toutes les lésions tumorales ont disparu et aucune nouvelle lésion n'est apparue), représentant 22 % du total des sujets ;

Réponse partielle : 53 % des patients ont eu une rémission partielle (la somme des diamètres tumoraux a diminué de plus de 30 %, mais n’a pas complètement disparu).

Ces deux types de patients représentaient ensemble 75 % du total des sujets.

Nombre total de sujets : 55, IC à 95 % : 61 %-85 %

(Source de l'image : produite par l'auteur)

Il s’agit de très bonnes données et d’une bonne nouvelle pour les patients concernés par l’essai.

Cependant, certains experts ont souligné que même si Vitrakvi est bon, il ne convient qu’à un très petit nombre de patients.

Pourquoi je dis ça ?

Beaucoup de gens ont une idée fausse : ils divisent simplement le cancer en catégories en fonction de la localisation de la tumeur, comme le cancer gastrique, le lymphome et le cancer du foie, et croient que les causes des mêmes cancers sont les mêmes. En fait, même des tumeurs situées au même endroit peuvent être causées par différentes mutations génétiques.

Prenons l’exemple du cancer primitif du foie : des mutations dans les gènes K-ras et p53 peuvent conduire à l’apparition d’un cancer du foie, et des médicaments ciblés doivent être conçus pour ces deux gènes respectivement. Le cancer n’est qu’un terme général. Si vous souhaitez traiter le cancer avec précision, vous devez concevoir différents médicaments ciblés pour différents gènes (cibles) et prescrire le médicament adapté à la maladie.

C’est aussi la difficulté de développer des médicaments anticancéreux à large spectre, car il est trop difficile de trouver une cible applicable à la plupart des cancers !

Bien qu’il existe de nombreux types de cancers causés par la fusion NTRK, les tumeurs malignes provoquées par la fusion NTRK due à un réarrangement chromosomique ne représentent qu’environ 1 % des tumeurs solides ; c'est-à-dire que seulement 1% des patients atteints de cancer (ici uniquement les tumeurs solides, à l'exclusion des hématies et des lymphomes) sont aptes au Vitrakvi.

Même si 1 % est un chiffre faible, ce n’est pas négligeable compte tenu de la base de patients.

Selon les données fournies sur le site Web de Vitrakvi, l'incidence de la fusion NTRK dans le cancer des glandes salivaires, le fibrosarcome infantile, le cancer du sein sécrétoire et le néphrome mésoblastique congénital est supérieure à 80 %. La fréquence d’apparition de certains cancers courants est illustrée dans la figure ci-dessous.

Figure 4 : Fréquence des fusions NTRK dans certains cancers courants

Source : https://www.hcp.vitrakvi-us.com/

À cet égard, le conseil officiel est le suivant : utiliser d’abord le séquençage de deuxième génération et l’hybridation in situ en fluorescence (FISH) pour déterminer si la fusion NTRK existe, puis choisir le médicament.

Cela dit, chacun peut certainement se faire sa propre opinion sur le fait que Vitrakvi soit un médicament miracle.

Pour résumer en une phrase : Vitrakvi n’est pas un véritable médicament à large spectre. Il n’est peut-être pas approprié de le qualifier de médicament miracle, mais personne ne devrait nier qu’il s’agit d’un bon médicament.

Dans le même temps, nous devons également prêter attention aux effets secondaires toxiques du Vitrakvi.

Le site officiel de Bayer Pharmaceuticals a également souligné que Vitrakvi présente une certaine hépatotoxicité, neurotoxicité et toxicité fœtale. Les effets secondaires cliniques observés chez plus de 20 % des sujets comprennent : une augmentation de l’aspartate aminotransférase ou de l’alanine aminotransférase, une anémie, de la fatigue, des nausées, etc. Par conséquent, les patients atteints d’une maladie du foie doivent être particulièrement prudents lors de l’utilisation du médicament.

Figure 5 : Chronologie depuis la découverte du TRK comme gène suppresseur de tumeur jusqu'au développement des médicaments ciblés correspondants

Source : Référence 2

Cela fait 36 ​​ans que NTRK a été découvert comme oncogène par Mariano Barbacid et ses collègues en 1982 et le nouveau médicament Vitrakvi a été lancé en novembre 2018. Nous espérons que ce médicament pourra être approuvé dans notre pays dès que possible et inclus dans l'assurance médicale afin que davantage de patients puissent en bénéficier.

À ce stade, ne comptez pas sur les médicaments miracles à large spectre pour le traitement du cancer

Si vous prêtez un peu d’attention à la recherche biologique, vous constaterez que, de la recherche fondamentale aux essais cliniques, des avancées de recherche sur différents cancers sont réalisées chaque jour. La recherche scientifique fondamentale active a révolutionné le traitement du cancer.

En termes d’immunothérapie, en mars 2018, la State Food and Drug Administration a approuvé la première demande d’essai clinique pour la thérapie CAR-T en Chine ; la même année, des recherches connexes ont remporté le prix Nobel de physiologie ou de médecine, et des inhibiteurs correspondant aux deux points de contrôle immunitaires PD-1 et CTLA-4 ont également été lancés sur le marché. La thérapie ciblée, devenue populaire avant l’immunothérapie, implique davantage de médicaments. Ces dernières années, l’Olaparib, un inhibiteur de PARP devenu plus célèbre, a montré des effets thérapeutiques considérables sur les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire et d’un cancer du sein présentant des mutations du gène BRCA. Cette fois, Vitrakvi est également un médicament ciblé.

Actuellement, à l’exception de quelques cancers qui ne peuvent être traités qu’avec une seule méthode de traitement, des méthodes de traitement combinées sont utilisées cliniquement pour la plupart des cancers, comme la chirurgie + la radiothérapie/chimiothérapie. Les traitements traditionnels comprennent la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, l’immunothérapie, les médicaments ciblés et, pour le cancer du sein et de la prostate, l’hormonothérapie. La combinaison réussie de la recherche scientifique et de la pratique clinique nous a également permis de redéfinir le concept de cancer : à l’exception du coût élevé du traitement, le cancer n’est plus une maladie mortelle.

Alors, pourquoi devrions-nous nous fier à un seul médicament miracle à large spectre pour traiter le cancer ? Face au cancer, la meilleure solution est de recourir à un médicament adapté et à un traitement complet et individualisé.

Références et sites Web :

1.Kummar, S. et UN Lassen, Inhibition de TRK : une nouvelle stratégie de traitement indépendante de la tumeur. Cible Oncol, 2018. 13(5) : p. 545-556.

2.Cocco, E., M. Scaltriti et A. Drilon, Cancers à fusion NTRK positifs et thérapie par inhibiteur TRK. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(12): p. 731-747.

3.Amatu A, Sartore-Bianchi A, Siena S Fusions de gènes NTRK comme nouvelles cibles de thérapie contre le cancer dans plusieurs types de tumeurs ESMO Open 2016;1:e000023. est ce que je: 10.1136/esmoopen-2015-000023