Une maladie rare survient fréquemment dans un village de montagne français. Le coupable derrière tout cela est-il en réalité un plat délicieux ?

À Montchavin, une station de ski des Alpes françaises, une petite ville de quelques centaines d'habitants seulement, connaît généralement une forte incidence d'une maladie rare, la SLA. Après des années de recherche, les chercheurs n’ont trouvé aucun facteur génétique ou environnemental. Quelle est la raison pour laquelle cette maladie rare n’est pas rare ?

Écrit par | MaxTom

Dans les Alpes françaises, la route sinueuse monte lentement jusqu'à 1 200 mètres d'altitude, où se trouve un petit village isolé appelé Montchavin. Ce village de montagne autrefois endormi est devenu une station de ski dans les années 1970 et abrite Paradiski, l'une des plus grandes stations de ski du monde. Mais Montchaven a également attiré l'attention des chercheurs médicaux, non pas à cause d'accidents survenus lors de sorties de ski ou d'alpinisme, mais à cause d'une maladie rare qui est « fréquente » ici.

Station de ski Montchavin | Source photo : La Plagne

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L'ombre de la maladie dans un petit village français

Un jour de 2009, la neurologue Emmeline Lagrange a accueilli un patient particulier. Elle a la trentaine et est originaire de Pologne. Elle travaille comme monitrice de ski et contrôleuse de billets de téléphérique pendant la saison des neiges et à l'office de tourisme local pendant la basse saison. À ce moment-là, elle souffrait d’une maladie inexplicable, qui s’est avérée être la sclérose latérale amyotrophique (SLA), communément appelée « maladie de Lou Gehrig ». Il s’agit du quatrième cas dans le village. Le voisin d'un médecin local est décédé de la SLA il y a 20 ans, et le médecin a deux amis qui souffrent toujours de la maladie.

Docteur Emily Lagrange | Source photo : chu-grenoble.fr

Il était une fois le « Ice Bucket Challenge » devenu une tendance sur les réseaux sociaux qui a permis de sensibiliser davantage de personnes à cette maladie rare. La SLA est une maladie neurologique dévastatrice causée par une perte progressive de la fonction nerveuse dans les motoneurones du cerveau, de la moelle épinière, des membres et de la poitrine. Les symptômes de la maladie commencent généralement par des contractions musculaires et une faiblesse dans les bras ou les jambes, des difficultés à avaler ou des troubles de l’élocution. À mesure que la maladie progresse, les patients ressentiront progressivement une faiblesse musculaire. Les mouvements qui étaient autrefois faciles à réaliser deviennent de plus en plus difficiles et les muscles s’atrophient lentement. Le corps semble avoir perdu la source de sa force et les membres deviennent raides, comme s'ils étaient progressivement gelés par une couche de « glace » invisible. Finalement, la SLA affecte le contrôle musculaire nécessaire au mouvement, à la parole, à l’alimentation et à la respiration, ce qui entraîne des difficultés respiratoires et une malnutrition, et de nombreuses personnes finissent par mourir d’une insuffisance respiratoire.

Actuellement, il n’existe aucun remède contre cette maladie mortelle et sa cause exacte est inconnue, à l’exception d’une minorité de cas où elle est héréditaire. À l’échelle mondiale, la SLA est à la fois rare et assez uniformément répartie, touchant deux à trois personnes sur 100 000 chaque année.

Monchaweng est bondé de touristes pendant la saison touristique, mais sa population annuelle n'est que de quelques centaines de personnes et les villages voisins ne sont pas grands. Compte tenu du taux d’incidence mentionné ci-dessus, la possibilité de trouver des patients atteints de SLA ici est extrêmement faible. Cependant, en fait, au cours de la dernière décennie, Lagrange a diagnostiqué 16 cas de SLA dans la région. Le taux d’incidence élevé était complètement inattendu pour Lagrange, qui se souvient avoir été de plus en plus effrayé à mesure que le nombre de cas augmentait.

Pourquoi y a-t-il autant de patients atteints de SLA dans ce petit village ?

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Le brouillard est épais : la route vers l'exploration de la cause de la maladie

Dans le domaine médical, la SLA a toujours été un problème difficile à surmonter. La cause de la SLA chez la plupart des patients n’est pas claire, et seulement 5 à 10 % des patients peuvent être attribués à une hérédité familiale. Chez la plupart des personnes atteintes de SLA héréditaire, il y a 50 % de chances que leurs enfants héritent du gène lié à la maladie[1]. De plus, les chercheurs médicaux ont découvert que l’exposition à la fumée de cigarette, à la pollution de l’air et à certains produits chimiques industriels est associée à un risque accru de SLA. Plusieurs études ont montré que les vétérans américains présentent également un risque plus élevé de SLA que les non-vétérans. La raison derrière cela peut être liée aux opérations militaires spécifiques qu’ils ont effectuées pendant leur service (comme l’exposition aux neurotoxines) [2, 3]. Cependant, la relation exacte de cause à effet n’a pas encore été déterminée.

Lagrange, en collaboration avec le neuroépidémiologiste tropical Philippe Couratier, le neurologue William Camu et d'autres, a formé une équipe pour enquêter attentivement sur le groupe de cas de SLA dans le village de Montchavin[4]. Entre 1991 et 2013, cinq cas de SLA ont été signalés dans le village de Monchaweng ; entre 2010 et 2015, sept autres cas ont été découverts, mais tous ne concernaient pas des résidents permanents. La plupart des patients vivaient à Monchaweng depuis au moins dix ans, certains étaient des locaux qui avaient vécu ici toute leur vie, et il y avait plusieurs résidents saisonniers sans lien géographique, venant de pays comme la France, la Pologne, la Turquie, le Canada et le Royaume-Uni. Ce qui est encore plus surprenant, c’est que parmi eux, il y a un couple qui est tombé malade tous les deux. Le mari est originaire de Monchawen. Il travaille comme moniteur de ski pendant la saison des neiges et comme bûcheron pendant l'intersaison. Sa femme travaille dans un restaurant. Le mari a reçu un diagnostic de SLA en 2005 à l’âge de 63 ans, et huit ans plus tard, sa femme a reçu un diagnostic de la même maladie.

Cependant, parmi ces 12 patients, aucune relation génétique/familiale n’a été trouvée entre eux. Lors de leurs analyses sanguines, aucun d’entre eux n’a été testé positif au gène de susceptibilité à la SLA. Cela exclut fondamentalement la possibilité que la maladie soit causée par la génétique.

Afin de trouver le « coupable » à l’origine de la maladie, Lagrange et d’autres ont décidé de commencer par les facteurs environnementaux. Tels des détectives, ils ont suivi tous les indices possibles : ils ont testé la présence de toxines dans l’eau potable et dans le sol du jardin de Montchaven ; composés dans les machines à neige artificielle de la station de ski ; et, étant donné qu'il existe une mine de plomb fermée depuis longtemps à proximité, des tests sur la teneur en plomb et les niveaux de radon dans les maisons des patients, un gaz radioactif émis par le sol et la pierre.

Le chemin vers la découverte de la cause de la maladie est semé d’embûches, et chaque étape est extrêmement difficile et déroutante. Cependant, les chercheurs n’ont pas été en mesure de trouver une corrélation unique et claire entre les facteurs chez tous les patients.

Huit ans plus tard, ils ont compilé leurs conclusions dans un article, laissant la communauté universitaire face à un mystère. À l’époque, les universitaires pensaient que les cas de SLA à Montchavin pouvaient être des phénomènes aléatoires. Lagrange a déclaré dans une interview : « Nous sommes au point mort. Nous n'avons plus d'astuces. »

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Implications de l'hypothèse des cycadales

Le partenaire de recherche de Lagrange, le neurologue William Kami, en a discuté avec le scientifique spécialisé dans la SLA Peter Spencer lors d'une conférence universitaire en 2017 à Strasbourg, en France.

« Des contacts communs ont été trouvés parmi les 12 patients : tous sauf un pratiquaient une activité physique intensive, huit avaient des potagers, six avaient mangé des champignons locaux, cinq étaient moniteurs de ski et quatre possédaient un restaurant », ont écrit Lagrange et Camu dans un résumé de leur étude présenté lors de la réunion. « J’ai remarqué qu’ils disaient avoir mangé des champignons parmi les aliments qu’ils consommaient », se souvient Spencer. « Je leur ai demandé de quel type de champignons il s’agissait, car l’une des espèces contenait la toxine associée aux cas de Guam. »

À la fin de la Seconde Guerre mondiale, des chercheurs médicaux américains ont découvert à Guam qu’une maladie neurodégénérative rare était répandue parmi le peuple indigène local Chamorro. Elle se développe de la même manière que la SLA, mais peut également présenter des symptômes de la maladie de Parkinson et de la démence en même temps. Les habitants l'appellent la maladie de Lytico-Bodig (la première est la SLA, la seconde signifie la maladie de Parkinson et la démence, et certaines personnes présentent tous les symptômes en même temps). La maladie était extrêmement grave dans les années 1950 et 1970, et selon un rapport de 1954, l’incidence locale de la SLA était 100 fois supérieure à la moyenne mondiale[5]. Finalement, en 1961, les chercheurs l’ont nommé complexe SLA-Parkinsonisme-démence.
Complexe sclérose en plaques-parkinsonisme-démence, SLA-PDC).

À cette époque, les Instituts nationaux de la santé ont simplement ouvert une station de recherche sur l'île pour enquêter sur la cause de la maladie. En raison de l'association familiale, les chercheurs ont d'abord envisagé des causes génétiques, mais comme ce fut le cas dans les montagnes françaises, certains immigrants souffraient également de la maladie, ils se sont donc concentrés sur des facteurs environnementaux.

Parmi les nombreuses hypothèses, l’hypothèse Cycas micronesica proposée par l’anthropologue nutritionniste Marjorie Whiting en 1963 s’est démarquée[6] et est devenue l’hypothèse la plus soutenue à l’époque. Dans le régime alimentaire traditionnel du peuple Chamorro, il existe une manière unique de préparer les aliments. Ils broient les graines de cycas en poudre et les transforment ensuite en pâtes.

Les cycadales sont une plante avec une longue histoire et sont connues comme des « fossiles vivants de plantes ». Leurs graines sont de la taille de prunes, riches en amidon, mais très toxiques. La sagesse chamorro consistait à faire tremper les graines hachées dans l'eau pendant plusieurs jours, en changeant l'eau plusieurs fois pour éliminer les toxines. Cependant, cette méthode de traitement n’élimine pas nécessairement toutes les toxines, ce qui pose un problème dangereux.

Malheureusement, les expériences sur les animaux n’ont pas permis de vérifier que les graines de cycas pouvaient provoquer une SLA-PDC, et l’hypothèse a finalement été abandonnée. D’autres facteurs environnementaux tels que les éléments métalliques présents dans le sol et les virus ont également été soigneusement étudiés, mais aucune relation causale n’a pu être établie. Jusqu’à présent, la voie vers l’exploration de la cause de la SLA-PDC reste pleine de mystère et le débat continue.

Cycas (en haut à gauche) et graines de cycas (en bas à gauche), et leur transformation traditionnelle par le peuple Moro. Source de l'image : PS Spencer / Journal canadien des sciences neurologiques, 1987

Il y a une personne qui n’a pas abandonné l’hypothèse des cycas, et c’est Peter Spencer. Dans les années 1980, il a découvert, grâce à des expériences sur des singes, que la toxine β-N-méthylamino-L-alanine (BMAA) contenue dans les graines de cycas pouvait éventuellement conduire à l'ALS-PDC. Cependant, la dose de toxine nécessaire à la réussite de son expérience était trop importante et ne correspondait pas aux habitudes alimentaires du peuple Chamorro, de sorte que la communauté universitaire n'a pas pris sa découverte au sérieux. Depuis près de quatre décennies, Spencer et ses collègues travaillent sur cette question, et de nouveaux indices ont émergé. (Bien sûr, il y a eu de nombreuses autres avancées au cours des décennies, que nous ne couvrirons pas ici.)

Des recherches publiées par Spencer dans la revue Frontiers in Neurology en 2019 ont montré que les graines de cycas contiennent une autre neurotoxine, la cycasine, qui pourrait être liée à l'apparition de la SLA. Une enzyme du corps humain convertit la cycadine en méthylazoxyméthanol (MAM), qui méthyle l'ADN et induit des mutations cellulaires, notamment une dégénérescence neuronale. Bien que le corps humain possède également des enzymes capables de réparer les dommages à l'ADN, Spencer explique cette nouvelle approche : « Les niveaux de cette importante enzyme de réparation de l'ADN sont normalement faibles dans le cerveau adulte. Les dommages à l'ADN s'accumulent et activent les voies de signalisation cellulaire associées aux maladies neurodégénératives humaines. »[7]

En d’autres termes, les cycas endommagent l’ADN. Cela ressemble à la cancérogénèse chimique. Le corps humain provoquera également une méthylation de l’ADN lors du métabolisme des composés nitrosamines et hydrazine. L’accumulation de dommages à l’ADN finira par conduire au cancer et les neurones ne se diviseront pas, ce qui peut éventuellement conduire à des maladies telles que la SLA-PDC. Les similitudes dans les mécanismes entre les deux apportent de nouvelles inspirations aux recherches connexes.

Alors, les cas de SLA dans le village de montagne français sont-ils causés par une toxine contenue dans les champignons ?

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Les dangers des champignons savoureux

Lagrange a collaboré avec Spencer pour reprendre l'enquête dans les Alpes. Elle a découvert que tous les patients avaient mangé une sorte de fausse morille. Il existe de nombreuses espèces de fausses morilles, mais la plus célèbre et la plus toxique est la Gyromitra esculenta , qui est l'une des espèces que les patients atteints de SLA de Monchavin ont collectées et mangées. Cette fausse morille est commune dans les forêts printanières d'Europe, d'Asie et d'Amérique du Nord.

La fausse morille a une apparence unique. Le chapeau a une forme de cerveau irrégulière (c'est pourquoi on l'appelle aussi « champignon cérébral » en Chine). La surface est couverte de rides et se décline dans une variété de couleurs, notamment le brun rougeâtre, le brun violet, le brun doré et le café. Son bord n'est pratiquement pas relié à la tige et semble instable. La vraie morille ( Morchella esculenta ) a un chapeau conique à conique émoussé avec de nombreux noyaux à la surface disposés proprement, tout comme le ventre d'un mouton, ce qui est aussi à l'origine de son nom. Le bord de la morille est relié à la tige et la structure est relativement stable.

Différentes formes de morilles ( Morchella esculenta , à gauche) et de fausses morilles ( Gyromitra esculenta , à droite). Crédit image : Philippe Clowez/mushroom world

Les morilles et les Morchella (fausses morilles) sont toutes deux délicieuses, comme en témoigne le fait qu'elles portent toutes deux l'épithète spécifique « esclenta », qui signifie « comestible » en latin, faisant allusion à la préférence des gens pour elles. Ironiquement, les gens savent depuis longtemps que les fausses morilles sont toxiques, mais les convives prennent toujours des risques et les font bouillir ou les sèchent avant de les manger dans l’espoir d’éliminer les toxines. Une étude publiée dans la revue Toxicon en juin 2024 a documenté 118 cas d'intoxication à la fausse morille signalés entre 2002 et 2020 : dans 90 % des cas, le coupable était le champignon Gypsum. Les symptômes les plus courants d’empoisonnement sont les vomissements, la diarrhée et les douleurs à l’estomac ; plus d'une douzaine de patients ont souffert de lésions hépatiques, un patient a souffert de lésions rénales et d'autres patients ont signalé des symptômes neurologiques tels que des maux de tête et des étourdissements. [8]

Les différents pays ont des politiques différentes sur la vente de fausses morilles, la France et le Danemark interdisant leur vente tandis que la Finlande l'autorise. Les Finlandais adorent les champignons et ils ont même été représentés sur des timbres-poste. Source de l'image : finnserver.com

Grâce à leurs recherches, Lagrange et ses collègues ont appris que les personnes atteintes de SLA croient que les fausses morilles ont un effet « rajeunissant » et aiment également le goût des fausses morilles, elles recherchent donc spécifiquement des fausses morilles à manger. Ils savaient tous que la vente de fausses morilles était interdite en France, alors ils formèrent des petits groupes secrets pour trouver et manger des champignons. Effectivement, la moitié des patients français atteints de SLA ont souffert d’une intoxication aiguë après avoir mangé des fausses morilles.

Alors, est-ce une coïncidence si manger de fausses morilles conduit à la SLA ou existe-t-il vraiment une relation de cause à effet ? Pour éliminer d’autres facteurs environnementaux, les chercheurs ont mis en place un groupe témoin et ont trouvé 48 personnes de la même région qui avaient à peu près le même âge que les patients et leur ont demandé de manger des champignons sauvages mais pas de fausses morilles. En fin de compte, il a été conclu que, comme aucune autre exposition chimique ou physique significative n’a été constatée, le principal facteur de risque de SLA dans la région semble être l’ingestion répétée de ces champignons neurotoxiques. « C’était le facteur clé qui distinguait les patients atteints de SLA des témoins », ont écrit les chercheurs dans leur article.[9]

De nombreuses études ont montré que la consommation de champignons contenant des toxines endommageant l’ADN n’est pas une bonne idée, et les effets sur la santé d’une consommation excessive de métaux/métalloïdes potentiellement neurotoxiques sont bien établis. La croissance des plantes et des champignons entraîne une bioaccumulation inhérente des métaux/métalloïdes dans le sol et l’eau, ce qui entraîne des concentrations élevées d’éléments potentiellement neurotoxiques chez les espèces utilisées comme aliments (cultivées et sauvages). [10]

Dès 1968, les scientifiques ont extrait la principale toxine du gyromitra, la gyromitrine, qui est également cancérigène. Dans le corps humain, la gyrophorine peut être convertie en monométhylhydrazine (MMH), qui peut traverser la barrière hémato-encéphalique et endommager l’ADN. En fait, cette substance peut être utilisée comme propulseur de carburant hautement efficace et a des applications importantes dans le domaine aérospatial.

Voie métabolique de la gyrophorine à la méthylhydrazine | Source de l'image : Référence [11]

Spencer pense qu’il doit y avoir une similitude entre les cas fréquents de SLA à Guam et à Monchaweng : les patients mangeaient tous des aliments naturels contenant des toxines, et les toxines étaient potentiellement liées à des composés d’hydrazine. Plusieurs études menées par Spencer et ses collègues soutiennent son point de vue. Ils ont découvert des substances chimiques apparentées à l’hydrazine, potentiellement cancérigènes et neurotoxiques, dans certains champignons et plantes, ainsi que dans des produits industriels dans des domaines tels que l’aérospatiale. Ils induisent des dommages à l’ADN (principalement des dommages aux O6-, N7- et 8-oxo-guanines), conduisant à une variété d’effets en aval liés au cancer et aux maladies neurologiques. Les dommages non réparés à l’ADN entraînent des mutations et des mitoses incontrôlées ; après la mitose, les neurones tentent de réintégrer le cycle cellulaire mais subissent une mort cellulaire apoptotique ou non apoptotique.

Le rôle des produits chimiques apparentés à l'hydrazine dans le cancer et les maladies neurodégénératives | Source : Référence [12]

Alden Dirks, un mycologue de l'Université du Michigan qui a étudié les champignons contenant de la gyromitrine, et ses collègues ont identifié les fausses morilles consommées par les patients français. « De plus en plus d'études soulèvent des inquiétudes quant au potentiel de toxicité chronique cachée de l'exposition à la gyrophorine sur les maladies neurodégénératives. Des études complémentaires sont nécessaires pour clarifier la nature de ces associations », écrivent-ils dans leur article.[8]

Cependant, certains chercheurs sont sceptiques quant aux conclusions de Lagrange et d’autres. Jeffrey D. Rothstein, neuroscientifique à la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins, estime que le groupe de Montchaven est une coïncidence. Il a noté que d’autres groupes de cas de SLA ont été signalés dans le passé et se sont révélés plus tard aléatoires. Selon lui, même si l’hypothèse des cycas présente un certain mérite, des recherches plus approfondies sont nécessaires sur le cas français.

Evelyn Talbott, épidémiologiste environnementale à l’École de santé publique de l’Université de Pittsburgh, trouve la théorie des neurotoxines convaincante. « C'est choquant qu'un mari et sa femme aient tous deux mangé des fausses morilles et qu'ils aient tous deux développé une SLA, car les cas de SLA en couple sont vraiment rares », a-t-elle déclaré.

La fin inachevée

Bien que certains liens aient été trouvés entre les fausses morilles et la SLA, les recherches actuelles présentent encore de nombreuses limites et de nombreuses questions clés restent à résoudre. Par exemple, en ce qui concerne le mécanisme moléculaire spécifique par lequel les toxines provoquent la SLA dans le corps humain, le simple fait de savoir que les fausses morilles contiennent des toxines et que certains patients en ont mangé ne suffit pas à expliquer pleinement l’apparition et le développement de la maladie.

Lagrange reconnaît qu’en tant que neurologue clinicienne, elle n’a pas les compétences nécessaires pour mener des cultures cellulaires, des modélisations animales et des études génétiques qui pourraient propulser la recherche vers de nouveaux sommets. Cependant, sa collègue Kami a commencé à tester leur hypothèse sur des souris de laboratoire.

Il est rassurant qu’aucun nouveau cas n’ait été signalé depuis l’enquête de LaGrange. Après les années 1980, les cas de SLA-PDC à Guam ont presque disparu. Cela semble pointer du doigt des choses qui ne devraient pas être mangées.

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