Afin d'inventer un bon médicament contre la dépression, les chercheurs ont travaillé longtemps.

Récemment, le Bureau général de la Commission nationale de la santé a publié le « Plan de travail pour l'exploration des services caractéristiques de prévention et de traitement de la dépression » afin de créer une atmosphère sociale qui prête attention à la santé mentale de l'ensemble de la population et qui soutient et participe au travail de prévention et de traitement de la dépression.

Les humains souffrent de dépression depuis longtemps et les scientifiques travaillent dur pour développer des médicaments pour soulager les symptômes dépressifs. Ce n'est que dans les années 1980 qu'un médicament contre la dépression appelé « Prozac » est sorti et que les patients dépressifs ont obtenu leur première rédemption. Quels goulots d’étranglement doivent être surmontés pour sa naissance ? Quels échecs avez-vous rencontrés ? Combien de malchance les chercheurs ont-ils dû endurer et combien de dents cassées ont-ils dû serrer les dents pour arriver à cette minuscule pilule ?

Écrit par | Ji Zhi

Au cours du développement de la psychiatrie, certaines découvertes ont été cruciales et ont même fondamentalement changé le visage de la discipline. Par exemple, la psychanalyse de Freud ; Ugo Cerletti a inventé la thérapie par électrochocs (ECT) ; John Cade a découvert la valeur d'application des sels de lithium comme médicaments psychiatriques, etc. Parmi ces découvertes révolutionnaires, le célèbre Prozac occupe sans aucun doute une place de choix.

Le Prozac, dont l'ingrédient principal est la fluoxétine, est le premier antidépresseur commercialisé avec succès de la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Sa forme médicamenteuse est le chlorhydrate de fluoxétine.

Figure 1. Structure chimique du chlorhydrate de fluoxétine

La fluoxétine a été découverte par Eli Lilly en 1972 et approuvée par la FDA américaine en 1987 pour le traitement de la dépression, apportant de l'espoir aux patients souffrant de dépression à l'époque. C'est également à partir de la fluoxétine que les antidépresseurs ISRS ont été lancés les uns après les autres. Ils ont ouvert un nouveau chapitre dans le traitement médicamenteux de la dépression et sont devenus les antidépresseurs sur ordonnance les plus utilisés. Trente ans se sont écoulés tranquillement, et de plus en plus d’antidépresseurs basés sur de nouveaux mécanismes et de nouvelles cibles sont entrés sur le marché. Cependant, la fluoxétine est encore très couramment utilisée en pratique clinique. C'est l'un des médicaments essentiels répertoriés par l'Organisation mondiale de la santé et un médicament important et indispensable au système de santé de base [1].

Les origines de la recherche sur les antidépresseurs remontent aux travaux du pionnier Nathan S. Kline dans les années 1950. Kline était directeur de recherche à l'hôpital Rockland dans le comté de Rockland, à New York. À l'époque, la tuberculose était endémique et les cliniciens utilisaient des médicaments antituberculeux pour traiter les patients lorsqu'ils ont découvert par hasard que ces médicaments avaient un effet psychologique magique sur les patients : ils pouvaient amener les patients à montrer un bonheur « inhabituel ». Le rapport a attiré l’attention de Kline, et il a commencé ses propres recherches sur les médicaments contre la dépression. Il a copublié un rapport sur ce sujet avec le psychanalyste Mortimer Ostow lors de la réunion annuelle de 1957 de l'American Psychiatric Association [2], qui a été reconnu par la communauté universitaire de l'époque. Les gens ont commencé à croire que le traitement médicamenteux pouvait également apporter de l’espoir aux patients souffrant de dépression. C’est ainsi qu’une nouvelle classe de médicaments – les antidépresseurs – est née.

Les premiers antidépresseurs étaient principalement des antidépresseurs tricycliques (ATC). Ce type de médicament a été initialement modifié à partir de médicaments antituberculeux. Sa structure principale est un cycle hétérocyclique à sept chaînons avec un cycle benzénique de chaque côté. Il peut inhiber la recapture de la noradrénaline (NA) et de la sérotonine (5-HT) par la membrane présynaptique, augmenter la concentration des deux dans la fente synaptique et prolonger le temps pendant lequel elles agissent sur les récepteurs correspondants, exerçant ainsi un effet antidépresseur.

Les médicaments tricycliques représentatifs comprennent l’imipramine, l’amitriptyline, la clomipramine, la doxépine, la désipramine, la nortriptyline et la protriptyline (figure 2). Parmi eux, l’amitriptyline a un meilleur effet sur les patients souffrant de dépression accompagnée d’insomnie ; l'imipramine est plus idéale pour les patients souffrant de dépression endogène et de dépression ménopausique, mais a un effet médiocre sur les symptômes dépressifs de la psychose ; la clomipramine est le médicament de premier choix pour le traitement du trouble obsessionnel-compulsif et est également l'un des médicaments approuvés par la FDA américaine pour le traitement du trouble obsessionnel-compulsif ; la doxépine a un meilleur effet sur divers états d'anxiété et de dépression [3].

Figure 2. Antidépresseurs tricycliques (ATC) courants

Bien qu’il ait été démontré que les médicaments tricycliques ont des effets antidépresseurs, ils ont également des effets secondaires toxiques évidents. Par exemple, sa fenêtre de sécurité thérapeutique est étroite, il présente une toxicité cardiaque sévère, des effets anticholinergiques (se manifestant par une sécheresse de la bouche, une constipation, une vision floue, une somnolence, une prise de poids, etc.) et peut provoquer une hypotension orthostatique. C’est pourquoi les scientifiques se sont engagés à développer des médicaments ayant moins d’effets secondaires toxiques et une meilleure efficacité.

Le développement de la physiologie indique de nouvelles directions. Le développement de médicaments est indissociable de la promotion de la recherche physiologique. Lors des premières analyses d'échantillons d'autopsie de patients souffrant de dépression, les scientifiques ont découvert que les niveaux de sérotonine (5-HT) et de son métabolite, l'acide 5-hydroxyindoleacétique (5-HIAA), dans le cerveau postérieur des patients déprimés qui se sont suicidés étaient bien inférieurs à ceux des patients décédés subitement ou victimes d'un infarctus du myocarde [4, 5]. Cela signifie-t-il que le niveau de 5-HT dans le corps humain peut être lié à la dépression ?

En 1969, un livre intitulé The Structure and Function of Nervous Tissue, Volume III: Biochemistry and Disease a été publié, qui détaillait les « dernières » connaissances sur la physiologie du système nerveux central à l'époque [6] et élaborait sur les processus de synthèse, de stockage, de libération, de décomposition et de recapture de la 5-HT dans le corps humain, qui répondaient aux critères de la 5-HT en tant que neurotransmetteur. Parallèlement, il existe également des preuves pharmacologiques montrant que, comme la NA, la 5-HT est étroitement liée à la pathologie de la dépression. Inspirés par cela, les scientifiques se sont tournés vers la recherche d’inhibiteurs de la recapture des neurotransmetteurs monoamines moins toxiques, dans l’espoir d’améliorer les symptômes dépressifs en inhibant spécifiquement la recapture de la 5-HT.

Nous savons maintenant que la 5-hydroxytryptamine (5-HT), également connue sous le nom de sérotonine, est un neurotransmetteur monoamine. D'autres neurotransmetteurs appartenant à cette famille comprennent la dopamine (DA), la noradrénaline (NE ou NA), etc. Ces neurotransmetteurs peuvent être synthétisés dans les neurones et interviennent dans la transmission des signaux neuronaux, et sont donc également liés à la régulation émotionnelle humaine.

Avec le développement des disciplines biologiques, la conception de nouveaux médicaments modernes est souvent basée sur des cibles déjà déterminées, avec l'aide de puissantes fonctions assistées par ordinateur pour concevoir et synthétiser des composés principaux efficaces. Dans les années 1960, avec des capacités physiologiques limitées à l'époque, les scientifiques ont pu observer avec précision la relation entre les niveaux de 5-HT et la dépression à partir de l'analyse d'échantillons d'autopsie de patients souffrant de dépression, et ont été les pionniers du concept d'« inhibiteurs sélectifs de la recapture », ce qui était en effet une réalisation remarquable à l'époque.

Que sont les inhibiteurs de la recapture ?

La 5-HT est synthétisée dans les neurones présynaptiques, libérée dans la fente synaptique et se lie à une famille de récepteurs sur les neurones postsynaptiques, assurant ainsi la transmission du signal neuronal. Au cours de ce processus, la pompe de recapture du neurone présynaptique va recapter une partie de la 5-HT libre, ce qui entraîne une diminution de la concentration de 5-HT.

Les ISRS agissent en inhibant la pompe de recapture, ce qui augmente la concentration de 5-HT dans la fente synaptique. Avec un mécanisme d’action similaire, les antidépresseurs tricycliques peuvent inhiber simultanément la recapture de NA et de 5-HT par la membrane présynaptique et ne sont pas sélectifs ; alors que la fluoxétine inhibe uniquement de manière sélective la recapture de la 5-HT et n'affecte pas les effets physiologiques de la dopamine et de la noradrénaline, ce qui est l'un de ses avantages.

Figure 3. Mécanisme d'action du 5-HT et des ISRS [7]

Modification structurelle insatisfaisante En 1970, Bryan Molloy, chimiste médicinal d'Eli Lilly, et Robert Rathburn, pharmacologue, ont commencé à collaborer pour développer un nouveau type d'antidépresseur qui conserverait l'activité thérapeutique des antidépresseurs tricycliques (ATC) tout en surmontant la cardiotoxicité et les effets anticholinergiques des ATC. Sur la base des premières recherches sur les TCA, ils ont utilisé un modèle d’hypothermie induite par des médicaments chez la souris pour tester les médicaments et ont découvert que la diphénhydramine et certains autres antihistaminiques produisaient également le même effet que les TCA. Arvid Carlsson et ses collègues de l'Université de Göteborg en Suède ont observé que la diphenhydramine, en plus d'antagoniser les récepteurs de l'histamine, inhibe également l'absorption de la monoamine, ce qui suggère qu'elle pourrait être efficace dans le traitement de la dépression [8].

Sur la base des résultats ci-dessus, Molloy a modifié et optimisé la structure de la diphenhydramine et synthétisé de nombreux analogues. Lors de la première série de modifications, ils ont conservé la chaîne latérale contenant la N-méthyléthylamine inchangée, ont fait évoluer la structure N,N-diméthyl-2-(diphénylméthoxy)-éthylamine de la diphénhydramine en un noyau phénoxyaniline, ont conçu et synthétisé une série de composés 3-phénoxyphénylpropylamine et ont effectué des tests pharmacologiques sur ces molécules nouvellement synthétisées dans le laboratoire de Rathbun. Ils ont découvert que le composé LY94939 (également connu sous le nom de Nisoxetine, traduit en chinois par « Nisoxetine ») a la même activité que les antidépresseurs TCA. Des tests ultérieurs d'activité cible in vitro ont montré que la nisoxétine, comme la désipramine, a un effet inhibiteur sur la recapture de la noradrénaline, tandis que son effet inhibiteur sur la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la dopamine (DA) est beaucoup plus faible [9, 10]. Par conséquent, les scientifiques continuent d’explorer et d’essayer de trouver des molécules médicamenteuses capables d’inhiber la 5-HT.

Cependant, une telle exploration n’a pas été favorisée et a même rencontré des obstacles de plusieurs côtés. Par exemple, un expert universitaire en recherche sur le système nerveux central, lors de ses visites trimestrielles chez Eli Lilly, leur a conseillé d'abandonner l'idée de rechercher des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la monoamine, car d'autres scientifiques de l'époque pensaient que l'amélioration de la recapture de la 5-HT non seulement ne parviendrait pas à traiter la dépression, mais pourrait en fait provoquer une dépression. Mais l’équipe de recherche n’a pas abandonné. Grâce au soutien de Slater, conseiller du comité de recherche sur le SNC (système nerveux central) d'Eli Lilly, le projet n'a finalement pas été interrompu.

Fluoxétine : une fine différence Un fait qu’il faut savoir est que la chimie médicinale est un sujet très délicat. Même s’il n’y a que de légères différences structurelles, l’efficacité de deux molécules peut être très différente. Dans ce projet, de subtils changements de structure ont également modifié la sélection de la molécule pour différents neurotransmetteurs.

En 1971, une autre figure importante qui a favorisé la naissance de la fluoxétine, David T. Wong, a rejoint l'équipe de recherche. Wong est né à Hong Kong, en Chine. C'était un biochimiste célèbre à l'époque. Son expérience passée en recherche scientifique lui a permis de se familiariser avec le rôle du 5-HT dans la régulation des émotions. Grâce à ses encouragements, l’équipe de recherche a conçu et synthétisé un deuxième lot de plus de 50 composés et a de nouveau examiné ces deux lots pour trouver des molécules capables d’inhiber sélectivement la recapture de la 5-HT. L'équipe de recherche a retesté l'activité inhibitrice de la recapture de la 5-HT, de la NA et de la DA in vitro de ces deux lots de composés et a constaté que le composé LY82816 (la forme oxalate de la fluoxétine) présentait une très bonne sélectivité pour la recapture de la 5-HT[11].

En fait, la différence structurelle entre la fluoxétine et les composés de la même série est très faible. La figure ci-dessous (Figure 4) est un résumé de la relation structure-activité de ce type de composés. Nous pouvons voir que lorsque les deux cycles benzéniques du composé 3-phénoxyphénylpropylamino ne sont pas substitués, son activité inhibitrice de recapture (Ki) pour 5-HT et NA est respectivement de 102 nM et 200 nM. Après l'introduction d'un groupe trifluorométhyle (c'est-à-dire la fluoxétine) en position para du groupe phénoxy, l'activité inhibitrice de la recapture de la 5-HT a augmenté de 6 fois (Ki = 17 nM). De plus, comme mentionné ci-dessus, la fluoxétine présente également une forte sélectivité cible, ce qui signifie que même si la fluoxétine inhibe la recapture de la 5-HT, elle n’interfère pas avec la fonction normale des autres neurotransmetteurs.

Figure 4. Relation structure-activité d'une série de composés au cours du processus de modification

Reconstruire le modèle animal. De manière inattendue, contrairement à la nisoxétine, la fluoxétine n’a montré aucune activité dans le modèle d’hypothermie induite par le médicament chez la souris ! Il s'avère que le modèle animal couramment utilisé dans la recherche sur les antidépresseurs au cours de cette période était basé sur les premiers antidépresseurs tricycliques et était donc particulièrement adapté aux médicaments qui inhibent la recapture de la noradrénaline (NA), mais n'a pas réussi à montrer une activité in vivo significative contre la fluoxétine. En priorité absolue, les chercheurs doivent établir un modèle d’inhibition de la recapture de la 5-HT in vivo.

Après une exploration continue, Wong et d’autres scientifiques ont établi trois nouveaux modèles pour évaluer l’activité antidépressive de la fluoxétine. Ces trois modèles animaux sont le test de nage forcée chez la souris, le modèle d'impuissance apprise et le modèle de bulbectomie olfactive. Dans les trois modèles, la fluoxétine a montré de bons effets, ce qui a finalement conduit à son acceptation. Depuis lors, ces trois modèles ont été largement utilisés.

Après de nombreux rebondissements dans l'essai clinique, en 1976, après que toutes les expériences de sécurité sur les animaux aient été terminées, Eli Lilly a soumis une demande de recherche clinique à la FDA, menant la première étude clinique sur la fluoxétine chez l'homme. L'essai clinique de phase I s'est déroulé sans problème et la fluoxétine a montré une bonne sécurité clinique. Elle sera bientôt prête à entrer dans la phase II : recherche d'indicateurs d'efficacité pour le traitement des patients souffrant de dépression.

À l’époque, Eli Lilly avait d’autres candidats médicaments plus avancés à examiner, et en raison du manque de chercheurs cliniques dotés d’une riche expérience en psychiatrie, l’essai clinique de phase II de la fluoxétine était au point mort. Compte tenu des ressources limitées, les essais cliniques de phase II ne peuvent être menés qu’à une échelle relativement petite au début. Mais le malheur s’est reproduit : dans ce petit groupe de personnes, la fluoxétine s’est avérée inefficace !

Cela a porté un coup dur à toute l’équipe du projet. Heureusement, après analyse, l'équipe de recherche a estimé que l'échec de l'essai pouvait être attribué au type de patients volontaires - car ces patients n'avaient pas répondu à d'autres thérapies antidépressives lors de traitements précédents. Tout le monde s'est réjoui et a continué, en relançant l'expérience sur un autre groupe de patients souffrant de dépression, et a finalement obtenu de bons résultats.

En 1981, l'essai clinique de phase III de la fluoxétine a débuté et s'est terminé avec succès en 1983. Les résultats ont montré que la fluoxétine est efficace dans le traitement de la dépression avec des effets secondaires légers. Les résultats cliniques de ces essais ont été compilés dans plus de 100 classeurs de 2 pouces et soumis à la FDA américaine pour une demande de commercialisation. Il a fallu plus de sept ans entre la première administration humaine et l’achèvement de tous les essais et la soumission des documents[12].

Mais le test de la fluoxétine et de l’équipe de recherche n’était pas encore terminé.

Presque au même moment que la ruée vers les médicaments, en 1982, Astra Pharmaceuticals a été la première société en Europe à lancer la Zimelidine, un médicament pour le traitement de la dépression. Par coïncidence, la zimelidine est également un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS)[13]. Eli Lilly a manqué l’occasion d’être le premier à commercialiser un ISRS.

Cependant, peu de temps après la mise sur le marché de la Zimelidine, il a été révélé qu'elle provoquerait des effets secondaires rares, notamment un syndrome pseudo-grippal. Pour éviter des pertes plus importantes, AstraZeneca a immédiatement mis fin à toutes ses recherches sur les ISRS. Cela a sans aucun doute donné une lueur d’espoir à Eli Lilly.

En octobre 1983, des représentants de l'équipe de recherche et développement d'Eli Lilly ont rencontré le comité consultatif de la FDA, dans l'espoir qu'ils évalueraient de manière exhaustive les résultats de la recherche clinique sur la fluoxétine et la possibilité d'une approbation de commercialisation. Deux ans plus tard, en octobre 1985, un comité consultatif de la FDA s’est réuni pour discuter de la demande de commercialisation de la fluoxétine. Bien que certains aient remis en question la possibilité que la fluoxétine puisse produire une réaction pseudo-grippale similaire à celle provoquée par la zimelidine, les membres du comité consultatif estiment que les deux médicaments présentent des différences structurelles importantes et que cet effet secondaire particulier peut être unique à la zimelidine, et ils ont recommandé à l'unanimité l'approbation de la fluoxétine pour le traitement de la dépression.

Alors que l’équipe de recherche attendait avec impatience, le 29 décembre 1987, la FDA a finalement approuvé la commercialisation du chlorhydrate de fluoxétine. En janvier 1988, Eli Lilly a lancé avec succès l'inhibiteur de la recapture de la 5-HT, la fluoxétine, sous le nom commercial « Prozac » pour le traitement de la dépression (figure 4). La pression et les doutes que l’équipe de recherche avait endurés pendant de nombreuses années ont finalement été remplacés par la joie à ce moment-là.

Figure 5. Eli Lilly a lancé avec succès l’inhibiteur de la recapture de la 5-HT, la fluoxétine, sous le nom commercial Prozac. Source de l'image : https://images.app.goo.gl/8Lmz3h34kAts7iYr9

La fluoxétine a un effet thérapeutique certain et des effets secondaires légers. Il est devenu très populaire après son lancement sur le marché et ses ventes ont augmenté d’année en année. En 1988, les ventes mondiales ont dépassé les 100 millions de dollars américains et, en 1992, le milliard de dollars américains, devenant ainsi le premier médicament pour le système nerveux central à dépasser le milliard de dollars américains de ventes annuelles. En 1999, les ventes ont atteint 2,613 milliards de dollars, ce qui en fait le sixième médicament le plus vendu au monde. Le magazine Fortune a classé la fluoxétine parmi les « médicaments du siècle ». Après l’expiration du brevet en 2001, les ventes de médicaments brevetés ont considérablement diminué, mais le nombre total d’ordonnances de fluoxétine n’a pas été affecté[14].

Le succès de la fluoxétine a ouvert de nouvelles perspectives aux grandes sociétés pharmaceutiques. Un grand nombre d’entreprises ont participé au développement d’inhibiteurs de la recapture de la 5-HT. L’injection de capitaux et les efforts des chercheurs ont conduit à l’entrée sur le marché d’une série d’antidépresseurs ISRS tels que la paroxétine, la sertraline, la venlafaxine et le citalopram en quelques années seulement. Cela apporte un nouvel espoir aux personnes souffrant de dépression.

Seule la foi Revenons au début, pourquoi l’avènement du Prozac est-il l’un des événements qui ont changé le cours du développement de la psychiatrie ? En plus de son bon effet antidépresseur, le Prozac a, plus important encore, dans une certaine mesure remodelé la compréhension du public des troubles mentaux, redéfini le concept de dépression clinique et déplacé l'orientation de la psychiatrie de la psychothérapie vers le traitement biologique.

Parce que le Prozac était très sûr et présentait peu de risques d’interaction avec d’autres médicaments, les médecins qui étaient auparavant réticents à prescrire des tricycliques ont commencé à utiliser ce médicament pour traiter les patients présentant des symptômes plus légers. Cela a dans une certaine mesure levé la stigmatisation de la dépression à l’époque et a permis à davantage de personnes de parler de leur état. Le Prozac est donc devenu sans aucun doute un médicament emblématique de l’histoire de la psychiatrie, et son statut est inébranlable.

Le lancement réussi de la fluoxétine a également fourni une expérience précieuse aux chercheurs scientifiques. Les chercheurs ont effectué divers tests au cours des 16 dernières années, et chaque étape s’est avérée extrêmement difficile. Leur expérience réussie a fourni une très bonne référence pour la recherche et le développement ultérieurs de nouveaux médicaments : initialement, aucun modèle d'évaluation approprié n'a été établi, ce qui a entraîné l'invalidité des tests in vivo sur les animaux (tests in vitro sur l'homme) de la fluoxétine ; ensuite, la société a donné la priorité au développement d’autres médicaments, ce qui a entraîné la suspension des recherches cliniques sur la fluoxétine ; dans le même temps, une sélection incorrecte des patients a conduit à l’échec de la recherche clinique ; Finalement, les effets secondaires de médicaments similaires ont conduit l'entreprise à décider de suspendre la recherche et le développement. Sans la persévérance tenace des chercheurs et leur quête incessante de la vérité, la recherche sur la fluoxétine aurait pu disparaître depuis longtemps. Cet esprit est particulièrement précieux aujourd’hui, alors que de nombreuses personnes sont avides de succès rapide et d’avantages immédiats.

Figure 6. Deux scientifiques importants dans le développement de la fluoxétine : Bryan B. Molloy et David T. Wong. Source de l'image : Gauche : https://www.invent.org/inductees/bryan-b-molloy ; À droite : blogs.oregonstate.edu/)

Le développement de la science est un processus d’accumulation continue. Les pionniers des neurosciences ont fourni les bases physiologiques et les idées de conception révolutionnaires, et l’équipe de recherche a vérifié ces idées grâce à une réflexion approfondie et à des efforts incessants. Ils n’ont pas abandonné malgré les doutes et les moqueries, et ont finalement obtenu des résultats décisifs. Comme l'a déclaré David T. Wong en passant en revue le développement de la fluoxétine trente ans plus tard :

Il est essentiel que les idées soient constamment défendues par des croyants passionnés pour atteindre l’objectif final.

Références

[1] https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/93142/EML_18_eng.pdf;jsessionid=9633BBC4D3838AC972A59899C442C306?sequence=1

[2] Loomer, HP, Saunders, JC, et Kline, NS (1957). Une évaluation clinique et pharmacodynamique de l'iproniazide comme énergisant psychique. Rapports de recherche psychiatrique, 8, 129–141.

[3] Feighner JP (1999). Mécanisme d'action des médicaments antidépresseurs. Journal de psychiatrie clinique, 60 Suppl 4, 4–13.

[4] Shaw, DM, Camps, FE, et Eccleston, EG (1967). 5-hydroxytryptamine dans le cerveau postérieur des suicidés dépressifs. La revue britannique de psychiatrie : la revue des sciences mentales, 113(505), 1407–1411.

[5] Bourne HR, Bunney WE Jr, Colburn RW et coll. Noradrénaline, 5-hydroxytryptamine et acide 5-hydroxyindoleacétique dans le cerveau postérieur des patients suicidaires. Lancette. 1968;2(7572):805-808.

[6] Bailey OT. La structure et la fonction du tissu nerveux, vol 3, Biochimie et maladie. JAMA. 1970;212(9):1528–1529. est ce que je:10.1001/jama.1970.03170220082030

[7] Wong DT, Perry KW, Bymaster FP. Histoire de cas : la découverte du chlorhydrate de fluoxétine (Prozac). Nat Rev Drug Discovery 2005;4(9):764-774. doi:10.1038/nrd1821

[8] Molloy, BB, Wong, D. T. & Fuller, R.W. La découverte de la fluoxétine. Actualités pharmaceutiques 1, 6–10 (1994).

[9] Wong, DT, Horng, JS, et Bymaster, FP (1975). chlorhydrate de dl-N-méthyl-3-(o-méthoxyphénoxy)-3-phénylpropylamine, Lilly 94939, un puissant inhibiteur de l'absorption de la noradrénaline dans les synaptosomes du cerveau et du cœur du rat. Sciences de la vie, 17(5), 755–760. https://doi.org/10.1016/0024-3205(75)90531-7

[10] Wong DT, Bymaster FP. Effet de la nisoxétine sur l'absorption des catécholamines dans les synaptosomes isolés de régions discrètes du cerveau du rat. Biochimie Pharmacol. 1976;25(17):1979-1983. doi:10.1016/0006-2952(76)90053-8

[11] Wong DT, Bymaster FP, Horng JS, Molloy BB. Un nouvel inhibiteur sélectif de l'absorption de la sérotonine dans les synaptosomes du cerveau du rat : le 3-(p-trifluorométhylphénoxy). N-méthyl-3-phénylpropylamine. J Pharmacol Exp Ther 1975;193(3):804-11

[12] Wong DT, Bymaster FP, Reid LR, Threlkeld PG. Fluoxétine et deux autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine sans affinité pour les récepteurs neuronaux. Biochimie Pharmacol. 1983;32(7):1287-1293. doi:10.1016/0006-2952(83)90284-8

[13] Bengtsson BO, Wiholm BE, Myrhed M, Wålinder J. Expériences indésirables lors du traitement par zimeldine sous licence spéciale en Suède. Int Clin Psychopharmacol. 1994;9(1):55-61. doi:10.1097/00004850-199400910-00009

[14] https://www.psychologytoday.com/us/blog/freud-fluoxetine/202003/the-story-prozac-landmark-drug-in-psychiatry