Réduire les rechutes et atténuer les complications : une équipe de l'Université du Zhejiang lance un programme de traitement « amélioré » de la leucémie

Les rechutes fréquentes, les infections et le faible taux de survie à long terme sont des problèmes de longue date dans le traitement de la leucémie. Bien que les progrès de la médecine aient permis des avancées décisives dans le traitement de la leucémie, la thérapie cellulaire CAR-T et la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques aient apporté un espoir de vie à de nombreux patients atteints de leucémie récidivante réfractaire, le problème n'a pas été complètement résolu. Au cours du traitement clinique, certains patients ayant reçu une thérapie par cellules CAR-T ont néanmoins connu une rechute. Dans le même temps, les complications liées à la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques, telles que la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD), peuvent entraîner une augmentation du taux de mortalité.

Comment sauver un patient dont la vie ne tient qu’à un fil ? L'équipe du professeur Huang He du premier hôpital affilié de la faculté de médecine de l'université du Zhejiang et du laboratoire Liangzhu a conçu une nouvelle thérapie cellulaire CAR-T intégrée suivie d'un programme de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, combinant les deux puissantes méthodes de traitement et résolvant avec succès de nombreux problèmes laissés par les options de traitement traditionnelles.

Le 25 avril, heure de Pékin, ce résultat de recherche a été publié sous la forme d'un « article original » dans le New England Journal of Medicine, une revue médicale de premier plan. Le professeur Hu Yongxian, le médecin-chef associé Zhang Mingming et l'étudiant au doctorat Yang Tingting du premier hôpital affilié de la faculté de médecine de l'université du Zhejiang et du laboratoire Liangzhu sont les co-premiers auteurs de l'article, et le professeur Huang He, le professeur Hu Yongxian, le chercheur Wang Dongrui et le professeur Zhang Hongsheng de Shanghai Yaco Biotechnology Co., Ltd. sont les co-auteurs correspondants de l'article.

Une inspiration soudaine a transformé la crise en opportunité

Les maladies malignes du système hématologique peuvent être divisées en trois types selon leur origine cellulaire : les tumeurs à cellules B, les tumeurs à cellules T et la leucémie myéloïde. Parmi elles, les tumeurs à cellules T et myéloïdes sont plus malignes et plus susceptibles de récidiver et de métastaser. Actuellement, les thérapies commerciales à base de cellules CAR-T ne ciblent que les tumeurs malignes à cellules B. Le CD7 est fortement exprimé dans une variété de tumeurs à cellules T et dans 30 % des leucémies myéloïdes aiguës, et a donc attiré beaucoup d’attention de la part des chercheurs.

Les molécules CD7 sont fortement exprimées dans les cellules de leucémie myéloïde aiguë

Dans des recherches précédentes, l'équipe du professeur Huang He a développé des cellules CAR-T ciblant CD7 et a vérifié son effet thérapeutique significatif par des études cliniques, mais des problèmes de récidive et d'infection persistent. Afin d’améliorer encore le taux de survie à long terme des patients, de nouvelles stratégies doivent être adoptées. À l’heure actuelle, une idée dans la communauté médicale est d’utiliser la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques comme traitement de consolidation après l’immunothérapie CAR-T. Cependant, le traitement clinique présente de nombreuses difficultés.

La condition préalable à une greffe est l'absence quasi totale de cellules tumorales dans l'organisme et la destruction des systèmes hématopoïétique et immunitaire. Par conséquent, le programme de greffe traditionnel nécessite une chimiothérapie de préconditionnement myéloablatif et une prévention de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD). La chimiothérapie et les immunosuppresseurs utilisés sont hautement toxiques et entraînent des effets secondaires. Parallèlement, ils éliminent les cellules CAR-T et altèrent leur efficacité antitumorale. Huang He a dit.

En même temps, ce processus a un impact important sur le corps du patient. C'est comme après une rafale de coups de feu, l'ennemi est éliminé et le champ de bataille devient une ruine. De nombreux patients en phase terminale ne peuvent peut-être pas le supporter. Même si le patient a réussi la chimiothérapie, le traitement anti-rejet ultérieur réduira l’immunité et augmentera le risque d’infection.

Lorsque des questions sont soulevées en clinique, la recherche fondamentale suit immédiatement. Les deux équipes ont échangé des idées et ont eu une idée audacieuse.

Certains patients présentent une pancytopénie sévère et une aplasie médullaire après un traitement par CAR-T CD7. L'aplasie médullaire est à l'origine un effet secondaire, mais si elle est utilisée intelligemment, elle peut répondre aux conditions d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. De cette manière, les liens intermédiaires du conditionnement myéloablatif et de la prévention de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) peuvent être ignorés, réalisant ainsi une « connexion transparente » entre l'immunothérapie CAR-T et la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

Les recherches empiriques montrent une meilleure efficacité clinique

L'équipe a donc conçu une nouvelle thérapie cellulaire CAR-T intégrée suivie d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques : les cellules CAR-T CD7 prolifèrent rapidement dans le corps du patient et éliminent complètement les cellules leucémiques multirésistantes ; l'état de suppression de la moelle osseuse du patient après la thérapie par cellules CAR-T CD7 est utilisé pour éviter la chimiothérapie de conditionnement myéloablative à haute dose pour l'allo-HSCT et réinjecter directement des cellules souches hématopoïétiques allogéniques provenant du même donneur ; la caractéristique des cellules CAR-T dans l’élimination des lymphocytes T normaux CD7-positifs est utilisée pour prévenir la GVHD dans une certaine mesure sans avoir recours à des immunosuppresseurs ; la présence persistante de cellules CAR-T CD7 dans le corps du patient et l'effet greffon contre leucémie (GVL) de la reconstitution immunitaire après une transplantation de cellules souches hématopoïétiques préviennent conjointement la récidive de la leucémie. Cette solution en une seule étape permet aux cellules CAR-T de continuer à fonctionner tout en réduisant les effets secondaires toxiques des médicaments de chimiothérapie sur le corps humain.

Un nouveau système de transplantation séquentielle de cellules souches hématopoïétiques allogéniques CD7 CAR-T

Dans les études cliniques ultérieures, ce nouveau régime a obtenu des effets thérapeutiques significatifs. La pancytopénie initiale des patients a été effectivement restaurée et, à l'exception d'un patient qui a récupéré une hématopoïèse autologue, le reste des patients évaluables a obtenu un chimérisme complet du donneur. Le taux de survie à long terme des patients suivis pendant un an a atteint 68 %, tandis que celui de la chimiothérapie de sauvetage n’était que de 20 %. Dans le même temps, les patients après le traitement n’ont pas eu besoin d’immunosuppresseurs et l’incidence des infections liées à l’allo-HSCT a été considérablement réduite.

Résultats des patients et survie à long terme

« Non seulement la fonction hématopoïétique du patient s'est bien rétablie, mais l'incidence des complications courantes telles que les infections, les rechutes et la GVHD a également diminué de manière significative. Un grand nombre de patients peuvent appliquer ce plan et en bénéficier », a déclaré Huang He.

Tante Zhou de Shaoxing, âgée de 68 ans, a souffert d'une rechute de leucémie après un traitement. Elle était trop faible pour subir une transplantation chirurgicale conventionnelle et avait prévu d’abandonner le traitement. Après être venue à Hangzhou pour recevoir cette thérapie cellulaire CAR-T intégrée suivie d'un programme de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, elle s'est non seulement bien rétablie et n'a plus eu besoin de prendre de médicaments anti-rejet, mais sa qualité de vie s'est également grandement améliorée. Après avoir quitté l’hôpital, elle a pu aider à prendre soin de ses petits-enfants.

Grâce aux avancées dans le traitement clinique, nous sommes revenus à la recherche fondamentale, ce que nous appelons savoir pourquoi. L’équipe a également mené des recherches approfondies sur le mécanisme à l’origine de la solution. Des cellules CAR-T ont été détectées chez tous les patients. C’est grâce à leur rôle à long terme dans l’élimination des cellules tumorales CD7-positives que la maladie a été complètement soulagée. Dans le même temps, les cellules CAR-T à long terme éliminent également les cellules T CD7-positives différenciées des cellules souches hématopoïétiques, contrôlant ainsi la GVHD. Une série d’études a expliqué le secret de l’efficacité remarquable de cette solution intégrée du point de vue des mécanismes endogènes, jetant les bases d’essais cliniques à plus grande échelle dans le futur.

Les cellules CAR-T CD7 persistent chez les patients

Cette première internationale a été saluée par les experts sous le nom de « Plan Hangzhou ».

Le premier programme de « combinaison puissante » de l'équipe offre une nouvelle option de traitement aux patients atteints de leucémie qui ne peuvent pas subir une greffe de cellules souches allogéniques traditionnelle, apportant un nouvel espoir à davantage de patients atteints de maladies sanguines malignes terminales et ouvrant une nouvelle voie à la communauté médicale pour explorer des méthodes de traitement plus efficaces.

Ce système de traitement intégré a également été salué par les experts internationaux comme le « Plan de Hangzhou » qui « fait d'une pierre quatre coups » en raison de sa conception unique et de son efficacité révolutionnaire lorsqu'il a été présenté oralement à la 65e American Society of Hematology (ASH) en décembre 2023 : les cellules CAR-T ciblent et éliminent les cellules tumorales ; aucune chimiothérapie de conditionnement myéloablative n’est nécessaire ; aucun immunosuppresseur n’est nécessaire pour prévenir la GVHD ; et la survie à long terme des cellules CAR-T et GVL travaillent ensemble pour prévenir la récidive tumorale.

Le professeur Didier Blaise, directeur de l'Institut d'hématologie de l'Université de Marseille, en France, a publié un commentaire simultané dans le New England Journal of Medicine : « Les résultats de la recherche apportent une contribution importante au domaine car ce régime fournit une stratégie de traitement curatif pour les patients en phase terminale qui n'ont pas d'autres options de traitement. »

Huang He a déclaré que les nouvelles réalisations ont également bénéficié de l'accumulation à long terme de l'équipe, de l'intégration croisée multidisciplinaire et de la collaboration étroite, ainsi que d'une percée complète de la recherche fondamentale, de la transformation clinique à l'application clinique. « Nous espérons alimenter en permanence la recherche clinique par la recherche scientifique, proposer de nouveaux systèmes et méthodes de traitement et apporter de l'espoir aux patients. »