Laissez le système immunitaire « rajeunir », les dernières recherches pourraient « inverser » le vieillissement !

Le vieillissement est un phénomène auquel chacun d’entre nous doit faire face. Son impact se reflète dans tous les aspects de notre corps, y compris le vieillissement du système immunitaire. D’une part, le système immunitaire vieillissant a du mal à reconnaître les changements subtils dans les cellules ou les molécules du corps, ce qui entraîne des « failles » immunitaires et fait que l’incidence des tumeurs malignes chez les personnes âgées est plus élevée que lorsqu’elles étaient jeunes ; d'autre part, sa capacité à répondre aux stimuli externes diminue et il ne peut pas résister efficacement à l'invasion d'agents pathogènes, ce qui signifie que les personnes âgées sont plus sensibles aux maladies infectieuses causées par des agents pathogènes tels que les bactéries, les virus ou les champignons, et l'efficacité de la vaccination est souvent nettement inférieure à celle des jeunes. De plus, les personnes âgées ont tendance à avoir des niveaux plus élevés d’inflammation chronique, car le système immunitaire vieillissant est plus susceptible de stimuler plutôt que d’éliminer les réponses inflammatoires. Ce phénomène de niveaux d’inflammation élevés non seulement endommage les tissus normaux, mais peut également favoriser le développement de multiples maladies liées à l’âge.

Une étude de 2023 sur le système immunitaire et le vieillissement des adultes chinois, portant sur 43 096 participants (âgés de 20 à 88 ans), a révélé qu'après l'âge de 35 ans, le système immunitaire des adultes chinois commence progressivement à « décliner » [1]. Afin de ralentir efficacement le processus de vieillissement, de nombreuses méthodes ont été proposées, telles que le maintien d’une routine quotidienne fixe, l’adoption d’une alimentation nutritionnellement équilibrée, le maintien d’exercices sains et d’autres bonnes habitudes de vie, ou encore la méditation de pleine conscience et l’acupuncture. Il est indéniable que ces méthodes jouent un certain rôle. Cependant, le vieillissement continue de rouler comme une roue. Pouvons-nous trouver un moyen d’arrêter cette « roue » ou même de l’inverser ?

Récemment, l'équipe de recherche d'Irving L. Weissman de l'Université de Stanford et l'équipe de Kim J. Hasenkrug du National Institute of Health aux États-Unis ont collaboré pour publier un article de recherche dans la revue Nature intitulé Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity[2]. L'équipe de recherche a développé une thérapie par anticorps qui peut cibler et éliminer les cellules souches hématopoïétiques myéloïdes chez la souris, permettant aux souris âgées de restaurer les caractéristiques de leur jeune système immunitaire, y compris une augmentation du nombre de progéniteurs lymphocytaires, de cellules T et de cellules B nouveau-nées, tout en réduisant l'expression de marqueurs liés au vieillissement du système immunitaire. De plus, cette thérapie par anticorps a augmenté la réponse immunitaire des souris âgées à l’infection virale, améliorant ainsi l’efficacité de la vaccination.

Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont un type de cellules vitales dans le corps humain. Ils sont situés dans la moelle osseuse et sont responsables de la génération de cellules sanguines pour assurer les fonctions physiologiques, ainsi que de diverses cellules immunitaires telles que les cellules T, les cellules B et les cellules tueuses naturelles. Parallèlement, les cellules souches hématopoïétiques possèdent de fortes capacités d’auto-renouvellement. Ils peuvent produire des cellules souches identiques à elles-mêmes par division, maintenant la stabilité de leur propre nombre, permettant au corps de récupérer et de s'adapter rapidement même face à une pression externe ou à des dommages internes. En général, les cellules souches hématopoïétiques peuvent être divisées en deux catégories : les cellules souches hématopoïétiques à production équilibrée de cellules lymphoïdes et myéloïdes (bal-HSC) et les cellules souches hématopoïétiques à production biaisée en cellules myéloïdes (my-HSC). Avec l’âge, le type principal de cellules souches hématopoïétiques passe progressivement des bal-HSC aux my-HSC, réduisant ainsi la production de lymphocytes et augmentant la production de cellules myéloïdes. Ce dernier est également responsable de nombreux problèmes liés à la vieillesse : déclin immunitaire, inflammation chronique et même maladies liées aux myéloïdes. Théoriquement, si les my-HSC peuvent être éliminées, il est possible de restaurer le niveau de bal-HSC dans le corps et ainsi restaurer la « jeunesse » du système immunitaire.

Pour atteindre cet objectif, l’équipe de recherche a d’abord dû trouver des antigènes spécifiquement exprimés sur les my-HSC, puis concevoir des anticorps ciblés pour éliminer les my-HSC. Grâce à l’analyse omique et à la cytométrie de flux, l’équipe de recherche a découvert que, par rapport aux bal-HSC, les deux gènes CD62p et NEO1 présentaient les niveaux d’expression les plus élevés dans les my-HSC (Figure 1). Sur la base de CD62p, NEO1 et CD150 (marqueurs connus pour distinguer les my-HSC des bal-HSC), l'équipe de recherche a pu distinguer les my-HSC des autres cellules souches hématopoïétiques. L'équipe de recherche a conçu des anticorps spécifiques contre ces trois antigènes, respectivement anti-CD62p, anti-NEO1 et anti-CD150, et a découvert que n'importe lequel de ces anticorps peut réduire le nombre de my-HSC chez les animaux. Cependant, comme les protéines antigéniques réparties à la surface de chaque cellule ne sont pas exactement les mêmes, l’effet de l’élimination des my-HSC en ciblant une seule protéine antigénique n’est pas bon. Après optimisation, l'équipe de recherche a combiné l'un des anticorps avec l'anti-CD47 et l'anti-KIT (tous deux liés à la phagocytose anti-macrophage et anormalement actifs dans les organismes malades ou âgés) et a découvert qu'ils pouvaient améliorer considérablement l'efficacité de l'élimination des my-HSC.

Figure 1 Diagramme schématique du processus d’identification et de validation des antigènes de surface des my-HSC et de la teneur en antigènes de surface cellulaire des bal-HSC et des my-HSC.

L’équipe de recherche a ensuite utilisé ces thérapies par anticorps sur des souris âgées (Figure 2). Ils ont constaté que les souris âgées présentaient une diminution significative du nombre de my-HSC au cours de la première semaine après l'injection, et cette tendance à la baisse s'est encore consolidée et améliorée au cours du traitement ultérieur. En conséquence, le nombre de bal-HSC et de leurs cellules progénitrices a également augmenté de manière significative, et ces cellules sont la clé de la « jeunesse » du système immunitaire. Ces données confirment davantage le fort potentiel et l’authenticité de la thérapie par anticorps conçue par l’équipe de recherche. Grâce à l'ajout de nouvelles forces, le phénotype immunitaire associé au vieillissement des lymphocytes chez les souris âgées après injection d'une thérapie par anticorps a également été supprimé, et leur résistance à l'infection et l'effet de la vaccination ont été considérablement améliorés. Dans le même temps, les niveaux de facteurs inflammatoires liés à l’inflammation chronique chez les souris âgées ont également diminué.

Figure 2 Comparaison de l'état du système immunitaire des souris jeunes et âgées après 1, 8 et 16 semaines de traitement

Ce qui est encore plus passionnant, c’est qu’après avoir analysé l’expression des antigènes de surface des cellules souches hématopoïétiques humaines, l’équipe de recherche a découvert que les niveaux d’expression de CD62p et de NEO1 dans les cellules souches hématopoïétiques humaines étaient également élevés dans les my-HSC et pouvaient être reconnus et examinés par les mêmes anticorps. Cette conservation entre les espèces suggère que cette recherche préclinique pourrait être traduite en options de traitement clinique pour aider à restaurer le système immunitaire humain à un état de jeunesse.

Dans le même temps, Nature a également publié un article de commentaire du professeur Robert AJ Signer, un célèbre spécialiste des cellules souches, intitulé « Les anticorps anti-âge ravivent le système immunitaire ». Tout en faisant l’éloge de cette thérapie par anticorps, le professeur Signer a également souligné ses risques potentiels. Par exemple, l’injection d’anticorps peut réduire la quantité totale de cellules souches hématopoïétiques, exacerbant ainsi l’émergence de l’hématopoïèse clonale, et peut également forcer les cellules souches hématopoïétiques à se développer de manière compensatoire, ce qui peut conduire à l’apparition de cancers apparentés. Il a averti les gens de faire attention à ne pas abuser de cette thérapie par anticorps à l’avenir.

« Il s’agit d’un véritable changement de paradigme – une nouvelle façon pour les chercheurs et les cliniciens de penser au système immunitaire et au vieillissement », a déclaré Jason B. Ross, auteur principal de l’étude. « L’idée qu’il soit possible de moduler l’ensemble du système immunitaire simplement en affectant la fonction d’un si petit nombre de cellules est surprenante et passionnante. »

Quoi qu’il en soit, cette recherche ouvre non seulement une nouvelle voie pour revitaliser le système immunitaire et atténuer les effets du vieillissement en ciblant des cellules spécifiques, mais nous donne également l’espoir de lutter contre le vieillissement. Grâce à ce traitement innovant à base d’anticorps, nous pourrions peut-être évoluer vers un avenir de vie plus saine et plus longue.

Références :

[1] Jia Z, Ren Z, Ye D et al. Évaluation du vieillissement immunitaire des sous-ensembles de lymphocytes T et NK périphériques chez les adultes chinois en bonne santé. Phénomique. 2023;3(4):360-374. Publié le 23 mai 2023. doi:10.1007/s43657-023-00106-0

[2] Ross JB, Myers LM, Noh JJ, et al. L’épuisement des cellules souches hématopoïétiques à polarité myéloïde rajeunit l’immunité vieillissante. Nature. 2024;628(8006):162-170. est ce que je:10.1038/s41586-024-07238-x