Maladie auto-immune : pourquoi le système immunitaire attaque-t-il ses propres cellules ?丨Dérouler

Certaines personnes développent des maladies auto-immunes, et nous comprenons désormais les mécanismes impliqués. Cependant, nous ne comprenons pas encore pourquoi la même substance rend certaines personnes malades et pas d’autres. Cela peut être lié à la génétique.

Cet article est extrait de « Fighter Cells : A Miraculous Journey of the Human Immune System » (Utopia Hainan Publishing House, édition d'octobre 2022), avec quelques suppressions.

Par Philipp Dettmer

Traduction | Li Chaoqun

Le système immunitaire est très prudent en matière d'auto-immunité : seules les cellules capables de faire la distinction entre soi et les corps étrangers peuvent quitter le thymus en vie ; ceci est également prouvé par le fait que les cellules T et les cellules B doivent passer par de nombreux tests avant de pouvoir être activées et véritablement efficaces. Mais malgré les mécanismes de sécurité et les nombreuses mesures de protection visant à empêcher le système immunitaire de s’attaquer à lui-même, les choses peuvent encore devenir incontrôlables. Si une série d’événements se produit dans lesquels le système immunitaire confond le corps qu’il est censé protéger avec un ennemi à tuer, le mécanisme de sécurité échoue.

En un sens, les maladies auto-immunes sont comme ça. Les cellules civiles travaillent dur pour maintenir le corps en marche, transporter les nutriments et garder les tissus et les organes du corps intacts, mais une branche de l'armée immunitaire vient le détruire et tire et tue un grand nombre de cellules civiles.

Les maladies auto-immunes n’apparaissent pas de nulle part. Pour la plupart des patients, c’est un grand malheur. La situation réelle est certainement plus compliquée, mais nous pouvons simplement discuter des principes de base. En bref, lorsque l’auto-immunité est normale, les cellules T et les cellules B peuvent reconnaître les protéines des cellules du soi, à savoir les « auto-antigènes ». Il se représente lui-même .

Les autoantigènes peuvent être des protéines à la surface des cellules du foie, des molécules de substances importantes telles que l'insuline, ou des structures dans les cellules nerveuses, etc. Une fois que les cellules T et les cellules B induites en erreur se lient à ces auto-antigènes, le système immunitaire adaptatif lance une réponse immunitaire contre lui-même. À ce stade, le système immunitaire ne peut plus faire la distinction entre les substances propres et étrangères : il pense que ses propres cellules sont étrangères. Ces maladies peuvent être d’une gravité variable, allant de légères à mortelles, voire mortelles.

Qu’est-ce qui a mal tourné pour que le système immunitaire soit si confus ? La maladie se développe en plusieurs stades et plusieurs conditions doivent être réunies :

Premièrement, les molécules du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) doivent être capables de se lier efficacement aux auto-antigènes. Cela est principalement déterminé par la génétique, comme tout ce qui est gravé dans le code génétique. Les gens ne peuvent pas choisir leurs parents, ni leur constitution génétique (du moins pas encore). Dans le chapitre précédent, nous avons mentionné que les molécules du CMH de chaque personne sont très différentes. Les molécules du CMH se présentent sous des centaines de formes légèrement différentes, et toutes ne sont pas parfaites. Le destin a voulu que certains types soient très doués pour présenter des auto-antigènes. Chaque personne présente un risque génétique différent de développer une maladie auto-immune. Ainsi, même si tout le monde peut développer une maladie auto-immune, certaines personnes présentent un risque plus élevé car elles possèdent des gènes qui produisent des types spécifiques de molécules du CMH. Mais la susceptibilité génétique à elle seule ne suffit pas.

La deuxième condition pour l’apparition d’une maladie auto-immune est que le corps doit être capable de produire des cellules T ou des cellules B capables de reconnaître les auto-antigènes et que ces cellules ne doivent pas être tuées par le corps. Le corps humain génère des dizaines de milliards de cellules T chaque jour, et par le seul hasard, il y en aura des millions avec des récepteurs capables de reconnaître efficacement les auto-antigènes. La plupart de ces cellules ne survivent pas à la formation dans le thymus ou la moelle osseuse, mais parfois le mécanisme ne fonctionne pas et ces cellules pénètrent dans la circulation sanguine. Il est possible qu’à l’heure actuelle, vous ayez des cellules T et des cellules B dans votre corps qui peuvent provoquer une maladie auto-immune. Mais ces cellules seules ne suffisent pas ; ils doivent également être activés.

Maintenant, les choses se compliquent. Nous avons passé beaucoup de temps à parler du fait que le système immunitaire adaptatif ne peut pas s’activer de lui-même. Seul le système immunitaire inné peut ordonner son activation, et ordonner l’activation nécessite un champ de bataille dans le corps et un environnement qui peut inciter les cellules immunitaires innées à intensifier continuellement leur réponse immunitaire. Nous ne pouvons pas savoir exactement comment cela se produit, et il est encore plus difficile d’observer l’ensemble du processus chez les personnes vivantes : les gens tombent souvent malades, mais souffrent rarement de conséquences graves ; il s'agit généralement simplement d'une infection qui finit par disparaître. Mais les étapes de développement d’une maladie auto-immune pourraient ressembler à ceci :

Étape 1 : Susceptibilité génétique (pas nécessaire, mais augmentera considérablement la probabilité de maladie).

Étape 2 : Le corps peut produire des cellules B et des cellules T capables de reconnaître les auto-antigènes.

Étape 3 : Lorsque le corps humain est infecté, le système immunitaire inné est stimulé pour activer le type de cellules B et de cellules T mentionné ci-dessus.

Comment les infections provoquent-elles exactement des maladies auto-immunes ? Bien qu'elle ne soit pas entièrement comprise, il existe une théorie populaire parmi les immunologistes appelée « similarité moléculaire », qui signifie essentiellement que les antigènes des micro-organismes et les antigènes des cellules somatiques (auto-antigènes) sont très similaires. Tout d’abord, cela pourrait arriver par accident. Certaines formes sont simplement utiles dans le monde microscopique ; et malgré la grande variété de formes disponibles, certaines se ressemblent.

D’autres agents pathogènes imitent la forme des protéines de leurs hôtes. Ce mécanisme est parfaitement logique et courant dans le monde animal : dans un monde rempli de prédateurs, le camouflage est d’une grande aide à la survie. Les papillons se camouflent dans les feuilles, les lagopèdes blancs se fondent dans la neige, les alligators disparaissent dans les étangs boueux : toutes sortes d'animaux font de leur mieux pour éviter d'être vus. Pour les virus ou les bactéries, les tissus humains sont comme une forêt remplie de chasseurs féroces à leur recherche. Simuler l’environnement environnant pour éviter d’être découvert est donc une stratégie efficace.

Jusqu’à présent, nous avons expliqué le processus sous une forme simplifiée. Pour l’expliquer plus en détail, nous devons ajouter quelques détails. Lorsque nous avons parlé de la plus grande bibliothèque de l’univers, nous avons dit que chaque cellule T et cellule B possède un récepteur unique qui reconnaît un antigène spécifique, mais la situation est en fait plus compliquée que cela. En fait, la gamme de reconnaissance des antigènes par chaque récepteur des cellules T et des cellules B est plus large. Chaque récepteur est très efficace pour reconnaître un antigène spécifique, mais peut également se lier à d’autres.

Par exemple, le récepteur des cellules B est très efficace pour reconnaître un antigène spécifique, mais il peut également reconnaître 8 autres antigènes similaires mais pas identiques.

C'est comme lorsque vous travaillez sur un puzzle et que vous trouvez deux pièces qui correspondent presque parfaitement. Il y a encore un petit espace entre eux et ils ne s'emboîtent pas parfaitement, mais ils ne tomberont pas à moins que vous ne tiriez trop fort.

Imaginons maintenant comment une personne réelle pourrait développer une maladie auto-immune. Dans notre exemple, tout commence avec un pathogène, peut-être un virus, qui porte un antigène qui ressemble à un auto-antigène, comme une protéine courante dans les cellules humaines. Une fois que le virus a envahi le corps humain et commencé à causer des dommages, les cellules somatiques, les macrophages et les cellules dendritiques libèrent une grande quantité de cytokines, provoquant une inflammation, qui à son tour incite les cellules dendritiques à échantillonner des antigènes viraux, qui sont très similaires aux auto-antigènes. Cela incite à son tour toutes les cellules proches du champ de bataille à produire davantage de molécules MHC-I et à afficher davantage de protéines internes.

Dans les ganglions lymphatiques les plus proches, les cellules dendritiques peuvent trouver des cellules T auxiliaires ou tueuses qui se lient parfaitement aux antigènes viraux. Étant donné que l’antigène viral est très similaire à un certain auto-antigène, ce type de récepteur des cellules T peut également se lier à cet auto-antigène. Les cellules T cytotoxiques arrivent également sur le champ de bataille et commencent à tuer les cellules infectées, mais à l'extérieur des cellules infectées, elles constatent que les cellules saines présentent également des auto-antigènes similaires aux antigènes viraux dans leurs fenêtres. Ensuite, les cellules T tueuses commencent à tuer des cellules saines innocentes. Dans ce cas, l’infection réelle dont souffre le corps est critique. Étant donné que les cellules T cytotoxiques sont activées par une infection en cours, des cytokines appropriées et des signaux du champ de bataille, certaines de ces cellules T cytotoxiques deviennent également des cellules T cytotoxiques à mémoire. Même après que l’infection ait été éliminée, ces cellules immunitaires continueront de reconnaître les auto-antigènes présentés par les cellules normales, croyant à tort qu’il existe encore de nombreux ennemis autour.

De cette façon, une réaction auto-immune accidentelle devient une maladie auto-immune. À ce moment-là, le système immunitaire adaptatif pensera qu’il est activé pour attaquer les auto-antigènes et les cellules somatiques qui expriment les auto-antigènes. Que peut-on faire d’autre ? Il s’agit d’une situation de « loi de Murphy » : tout ce qui pouvait mal tourner a mal tourné et toutes les conditions pour l’activation des cellules immunitaires sont réunies. En fait, la situation va empirer ! Les cellules T auxiliaires activées commencent à activer les cellules B, qui peuvent s’adapter en fonction de leurs propres antigènes.

Vous vous souviendrez peut-être que lorsque les cellules B activées commencent à optimiser et à améliorer leurs anticorps, elles peuvent muter pour produire une variété de variantes différentes, améliorant considérablement leur pouvoir de combat. Et ici, ils peuvent générer des anticorps qui peuvent mieux se lier à leurs propres antigènes. Dans le pire des cas, si une telle cellule B reçoit un signal de confirmation d'une cellule T auxiliaire, le système immunitaire génère des cellules plasmatiques qui libèrent de grandes quantités d'« auto-anticorps » qui se lient aux cellules somatiques, les marquant ainsi pour la mort.

Lorsque les cellules B se transforment en plasmocytes, elles génèrent également des cellules mémoires. Soudain, les cellules plasmatiques à longue durée de vie de la moelle osseuse commencent à produire des anticorps qui attaquent le corps. Ils peuvent vivre de quelques années à plusieurs décennies. Une fois que le système immunitaire adaptatif génère des cellules mémoires qui attaquent les cellules du soi, elles sont activées à plusieurs reprises, car les antigènes du soi sont partout. Ces cellules auront le sentiment d’être piégées dans le camp ennemi et assiégées de tous côtés. C'est comme cette blague : un homme conduisait sur l'autoroute et sa femme lui a dit de faire attention parce qu'elle avait entendu à la radio que quelqu'un conduisait à contresens sur l'autoroute. Il s'est mis en colère et a dit : « Chérie, il n'y a pas qu'une seule personne qui conduit à contresens, il y a des centaines de personnes qui conduisent à contresens ! »

Peu importe le nombre de cellules du corps tuées par le système immunitaire, le corps en produit toujours davantage, ce qui entraîne une inflammation chronique et des maladies auto-immunes chroniques. Les cellules immunitaires confuses croient à tort qu’il y a des ennemis puissants tout autour d’elles, c’est pourquoi elles réagissent de cette manière.

Bien que les maladies auto-immunes désignent une gamme de conditions différentes, elles partagent toutes de nombreux symptômes communs : fatigue, éruptions cutanées, fièvre, démangeaisons et autres problèmes de peau, douleurs abdominales et divers problèmes digestifs, articulations enflées et douloureuses, etc. Les maladies auto-immunes mettent rarement la vie en danger et sont moins susceptibles d’être mortelles que les maladies chroniques qui causent de la douleur et de l’épuisement. Il n’existe pas de traitement efficace à l’heure actuelle. Pour guérir cette maladie, il faut trouver et tuer les cellules mémoires qui attaquent les auto-antigènes parmi les milliards de cellules B et de cellules T. Pour l’instant, du moins, les maladies auto-immunes ne peuvent pas être guéries. Si vous êtes atteint de la maladie, vous devez continuer à la traiter activement. Afin de réduire l’inflammation et la douleur, divers médicaments qui suppriment le système immunitaire, en particulier l’inflammation, sont généralement utilisés pour le traitement. Comme vous pouvez l’imaginer, ce n’est pas très bon. Ces médicaments soulagent les symptômes en affaiblissant le système immunitaire afin qu'il ne s'attaque pas autant à lui-même, mais ils rendent également les patients plus vulnérables aux infections.

Absence de réactivité hors sujet

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L’anergie du système immunitaire est un concept intéressant qui mérite d’être discuté ; il s’agit d’une stratégie passive particulièrement intelligente employée par le système immunitaire pour supprimer les « cellules T autoréactives », c’est-à-dire les cellules T qui reconnaissent les auto-antigènes.

Tout d’abord, permettez-moi de clarifier une simplification que j’ai faite plus tôt (c’était en fait un mensonge blanc, qui nous a aidés à arriver là où nous sommes maintenant plus facilement, mais « simplification » sonne bien mieux). Nous avons beaucoup parlé précédemment des cellules dendritiques et de la façon dont, après activation, elles commencent à prélever des échantillons sur le champ de bataille. Mais ce n’est pas exact, en fait, les cellules dendritiques sont toujours en mode d’échantillonnage. Même en l’absence de danger, quelques cellules dendritiques, comme celles de la peau, prélèvent un échantillon du matériel flottant dans le liquide tissulaire normal (probablement de nombreux auto-antigènes), puis se déplacent vers les ganglions lymphatiques pour présenter leur collection au système immunitaire adaptatif.

Maintenant, vous pourriez vous demander : comment cela peut-il être bon ? Les cellules dendritiques qui collectent des auto-antigènes ne provoqueraient-elles pas des maladies auto-immunes ? Maintenant, réfléchissez-y à nouveau : quelle est l’une des principales fonctions du système immunitaire inné ? Fournir des informations générales sur le système immunitaire adaptatif. Si les cellules dendritiques transmettent le message « tout est normal, regardez » dans les ganglions lymphatiques, elles peuvent en fait prévenir l’apparition de maladies auto-immunes. Parce qu’il recherche en fait des cellules T autoréactives, c’est-à-dire des cellules T capables de se lier à des auto-antigènes via des molécules du CMH. Si une cellule dendritique trouve un lymphocyte T autoréactif, elle peut s’y lier et l’empêcher de continuer à causer des problèmes.

Vous souvenez-vous du signal « baiser » que la cellule dendritique donne à la cellule T pour l’activer, le signal de confirmation qui permet à la cellule T de savoir qu’il y a un réel danger ? S’il n’y a pas de danger, les cellules dendritiques ne libéreront pas ce signal. Les cellules T qui reçoivent des signaux d'activation de leurs propres molécules du CMH s'inactivent si elles ne sont pas « embrassées » de cette manière. Il ne mourra pas immédiatement, mais il ne pourra plus être activé et ne pourra plus jamais fonctionner. Il devra errer pendant le reste de sa vie et finalement dépérir tranquillement. Lorsqu’une personne est en bonne santé et sans maladie, le système immunitaire inné n’est pas non plus inactif, mais lutte discrètement en arrière-plan contre les maladies auto-immunes. L’imbrication des différents systèmes et des mécanismes d’activation et de régulation qui fonctionnent tous ensemble pour assurer une protection complète à la personne est incroyable, incroyable. Le système immunitaire mobilise tous ses instruments pour jouer une chanson de bien-être.