À l’ère de l’immunothérapie, où ira le traitement des patients atteints de cancer ?

Auteur : Wang Liang Unité : Centre de diagnostic et de traitement du lymphome, Département d'hématologie, Hôpital Tongren de Pékin, Université médicale de la capitale

Tante Zhang, 65 ans, a reçu un diagnostic de « lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T (stade IV) » en 2018 en raison d'une « congestion nasale depuis 5 ans et de multiples ulcères cutanés sur tout le corps depuis 1 an ». Le stade IV signifie que la tumeur est à un stade avancé et que le pronostic est souvent mauvais.

Tante Zhang a obtenu une rémission complète temporaire après six cycles de chimiothérapie avec le régime P-GEMOX (pégaspargase + gemcitabine + oxaliplatine), mais n'a rechuté que six mois plus tard, accompagnée d'une forte fièvre récurrente. D’après notre expérience, si aucune nouvelle option de traitement n’apparaît, sa survie pourrait ne pas dépasser six mois.

Le lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T, comme celui dont souffre tante Zhang, est un lymphome malin étroitement lié à l’infection par le virus d’Epstein-Barr. Elle est courante en Asie de l’Est, en Amérique du Sud et dans d’autres pays, mais rare en Europe et aux États-Unis. Mon pays compte le plus grand nombre de cas de lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T au monde, avec plus de 6 000 nouveaux patients chaque année. Près de 80 % des lymphomes extraganglionnaires à cellules NK/T surviennent dans les voies respiratoires supérieures, notamment dans la cavité nasale, le nasopharynx et l’oropharynx, et la plupart d’entre eux sont des patients à un stade précoce. Actuellement, le traitement recommandé pour les patients à un stade précoce est une chimiothérapie combinée (à base de pégaspargase) et une radiothérapie, avec un taux de guérison allant jusqu'à 80 %. Cependant, pour les patients atteints d’un lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T avancé, récidivant et réfractaire, n’apparaissant pas dans les voies aérodigestives supérieures, le pronostic est extrêmement sombre, avec une survie globale inférieure à 2 ans.

L’émergence opportune de l’immunothérapie a apporté un nouvel espoir à ces patients.

Tante Zhang a sans aucun doute de la chance. Lorsque sa maladie a rechuté, elle a été confrontée à un nouveau plan de traitement - CHOPL (cyclophosphamide, vindésine + doxorubicine + prednisone + pégaspargase) combiné à un anticorps monoclonal PD-1 (un nouveau type d'immunothérapie), et son état a été à nouveau complètement soulagé.

Afin d'éviter une récidive locale, tante Zhang a ensuite utilisé une radiothérapie concomitante à base d'anticorps monoclonal PD-1 (une radiothérapie de consolidation a été réalisée sur les lésions nasales). Considérant que le patient est à un stade avancé et a des antécédents de récidive, afin de maximiser le temps de rémission de la maladie, nous continuons à administrer un traitement d'entretien par anticorps monoclonal PD-1 après la radiothérapie. Tante Zhang est désormais sans maladie depuis plus de deux ans. À partir de ce cas réussi, tout le monde peut constater que l’anticorps monoclonal PD-1 a joué un rôle important dans le traitement de l’état de tante Zhang.

Alors, qu’est-ce que l’immunothérapie exactement ?

Quel impact aura l’émergence de l’immunothérapie sur le traitement du lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T ?

Depuis que l’immunothérapie a été nommée l’une des dix plus grandes avancées scientifiques de l’année par le magazine Science en 2013, l’immunothérapie ciblant PD-1/PD-L1 a poussé comme des champignons après la pluie dans diverses lignes de traitement pour les patients atteints de divers cancers. À ce jour, plus de 2 000 études cliniques menées dans le monde explorent activement la meilleure population, le meilleur moment d’administration du médicament et la meilleure combinaison pour l’immunothérapie contre le cancer.

En termes de mécanisme d'action, l'immunothérapie ciblant PD-1/PD-L1 utilise le propre système immunitaire du corps pour attaquer le cancer en bloquant la voie de signalisation PD-1/PD-L1, soulageant ainsi son effet inhibiteur sur les cellules T et favorisant son effet destructeur sur les cellules cancéreuses. En d’autres termes, c’est comme si les cellules cancéreuses avaient perdu leurs amulettes ou que les freins des cellules T avaient été relâchés, ce qui faisait que les cellules cancéreuses étaient attaquées par le système immunitaire des cellules T et mouraient.

En 2016, notre équipe de recherche a révélé le mécanisme moléculaire par lequel le virus d'Epstein-Barr induit le lymphome extranodal à cellules NK/T à exprimer PD-L1, posant ainsi les bases théoriques de l'application de l'immunothérapie [1]. En 2019, les données d'ORIENT-4, le premier essai clinique prospectif en Chine, ont été publiées : le sintilimab (anticorps monoclonal PD-1) a atteint une efficacité de 67,9 % dans le traitement du lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T récidivant et réfractaire, et le taux de survie globale à 2 ans a atteint 78,6 %. Par rapport aux données historiques, il a significativement amélioré le pronostic du lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T récidivant et réfractaire. Cependant, le taux de rémission complète de la monothérapie par sintilimab est très faible, inférieur à 15 %. Dans le cas d’un lymphome malin très agressif, une rémission complète est une condition préalable à la survie à long terme. Une stratégie de combinaison de médicaments est donc nécessaire.

La capacité de l’immunothérapie ciblant PD-1 à obtenir une rémission profonde et durable dépend de l’activité des cellules T infiltrant la tumeur. Cependant, en raison de l’influence du microenvironnement tumoral particulier, la plupart des cellules T sont dans un état d’épuisement. Des recherches fondamentales ont montré que les médicaments régulateurs épigénétiques (tels que les inhibiteurs de la désacétylase et les médicaments déméthylants) peuvent améliorer l’effet de l’immunothérapie en inversant l’état d’épuisement des cellules T et en régulant à la hausse l’expression de PD-L1 à la surface des cellules tumorales.

Les résultats d'un essai clinique prospectif (SCENT) ont été annoncés lors de la réunion annuelle 2020 de l'American Society of Hematology : le sintilimab associé au chidamide (un inhibiteur de la désacétylase) pour le traitement du lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T récidivant et réfractaire peut atteindre un taux de rémission complète de 44,4 %, et la durée d'efficacité est significativement prolongée par rapport à un seul médicament. Par conséquent, la combinaison de la régulation épigénétique et de l’immunothérapie deviendra la pierre angulaire du lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T récidivant et réfractaire.

Le succès de l’immunothérapie dans le lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T récidivant et réfractaire favorisera inévitablement la recherche sur le lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T nouvellement diagnostiqué, en particulier chez les patients avancés nouvellement diagnostiqués, mais la clé est de savoir comment combiner de manière organique l’anticorps monoclonal PD-1 avec la chimiothérapie traditionnelle.

Récemment, des études prospectives ont montré que le schéma thérapeutique traditionnel P-GEMOX associé à l'anticorps monoclonal PD-1 est très efficace dans le traitement du lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T avancé nouvellement diagnostiqué sans augmentation significative de la toxicité [2]. Cela a créé un précédent pour l’utilisation combinée de l’immunothérapie et de la chimiothérapie pour traiter le lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T. Cependant, ce n’est qu’un début, et d’autres schémas thérapeutiques méritent d’être explorés en profondeur, en particulier la stratégie combinée basée sur la pégaspargase (un médicament de chimiothérapie clé pour le traitement du lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T) et l’anticorps monoclonal PD-1. Bien que le lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T à un stade précoce puisse atteindre un taux de guérison de 80 %, selon le dernier modèle de notation pronostique du NRI, le taux de survie globale à 5 ans des patients à haut risque précoce n'est que d'environ 50 %, et il reste encore beaucoup de place pour l'amélioration. Par conséquent, la question de savoir si l’immunothérapie combinée sur la base de la radiothérapie peut améliorer davantage le pronostic des patients atteints de lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T à haut risque précoce est devenue un autre sujet brûlant de recherche actuel.

Les recherches fondamentales montrent que la radiothérapie endommage physiquement le tissu tumoral, l’amenant à libérer davantage d’antigènes associés à la tumeur qui peuvent être reconnus et tués par les cellules T. Par conséquent, en théorie, il peut avoir un bon effet synergique avec les anticorps monoclonaux PD-1. Récemment, des études prospectives ont été menées au niveau national et international pour utiliser la pégaspargase combinée à l'anticorps monoclonal PD-1 pour le traitement d'induction, la chimioradiothérapie synchrone séquentielle avec l'anticorps monoclonal PD-1 et le traitement d'entretien avec l'anticorps monoclonal PD-1 pour les patients suspectés d'avoir de minuscules lésions résiduelles après radiothérapie (comme un ADN plasmatique positif du virus d'Epstein-Barr). La mise en œuvre réussie de cette étude créera un nouveau modèle pour le traitement du lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T à haut risque à un stade précoce.

En bref, l’immunothérapie pénètre rapidement dans toutes les étapes du traitement du cancer et a même des effets thérapeutiques inattendus dans les groupes atteints d’infections virales chroniques. Les stratégies de combinaison de médicaments basées sur l'immunothérapie seront un point chaud de la recherche sur le lymphome extranodal à cellules NK/T dans les prochaines années, mais la toxicité particulière de l'immunothérapie ne peut être ignorée, et une gestion complète du processus des patients est nécessaire pour permettre aux patients comme tante Zhang de devenir les plus grands bénéficiaires de l'immunothérapie.

[Références] [1] Bi XW, Wang H, Zhang WW, Wang JH, Liu WJ, Xia ZJ, Huang HQ, Jiang WQ, Zhang YJ, Wang L : PD-L1 est régulé à la hausse par LMP1 induit par EBV via la voie NF-kappaB et est corrélé à un mauvais pronostic dans le lymphome tueur naturel/à cellules T. J Hematol Oncol 2016, 9(1):109.
[2] Cai, J., Liu, P., Huang, H. et al. Combinaison d'anticorps anti-PD-1 avec P-GEMOX comme immunochimiothérapie potentiellement efficace pour le lymphome tueur naturel/à cellules T avancé. Cible de transduction Sig Ther. 5, 289 (2020). https://doi.org/10.1038/s41392-020-00331-3 À propos de l'auteur :

Wang Liang

Médecin-chef et responsable académique (en charge du travail du département) du département d'hématologie, hôpital Tongren de Pékin, Université médicale de la capitale. Il est diplômé du Peking Union Medical College avec un doctorat en médecine. Il a été sélectionné pour le « Programme des jeunes talents du Bureau municipal de la santé de Pékin » 2020 ; sélectionné pour le programme « Tongren Hospital Young Outstanding Talent » 2020 ; a remporté le « Prix d'innovation Honor Doctor-Youth de Respect Life 2017 » ; membre du 11e Comité des jeunes de la branche d'hématologie de l'Association médicale chinoise ; Membre du comité permanent du comité professionnel du myélome de l'Association chinoise d'éducation médicale ; il est bon dans le diagnostic et le traitement du lymphome et d’autres tumeurs malignes du système sanguin ; il a présidé un certain nombre de projets tels que la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine, publié plus de 40 articles SCI et le facteur d'impact cumulé est > 200 points.