Les experts médicaux parlent de science populaire | Une brève discussion sur la « Pathologie moléculaire et le diagnostic de précision »

« La pathologie est le fondement de la médecine », « les pathologistes sont les médecins des médecins » et le diagnostic pathologique est la « référence absolue » pour le diagnostic des maladies, en particulier des maladies tumorales. Il s’agit de l’évaluation de longue date de la pathologie par la communauté médicale. C'est avec un tel « halo » que chaque pathologiste marche chaque jour sur une glace mince. La seule solution est de continuer à apprendre, de surmonter les difficultés, de relever les défis et de faire de son mieux pour répondre aux attentes et aux exigences cliniques de la pathologie. Nouvelle ère, nouveaux défis. Avec le développement rapide des temps et les progrès considérables de la science et de la technologie, la pathologie traditionnelle est entrée dans l’ère de la pathologie moléculaire. Le diagnostic de pathologie moléculaire étant largement utilisé dans la pratique clinique, la médecine clinique est entrée dans l’ère de la médecine de précision.

La pathologie moléculaire se forme sur la base de la morphologie pathologique traditionnelle, par l’intégration et la pénétration de la biologie moléculaire, de la génétique, de l’immunologie et d’autres disciplines. Il explore les changements génétiques moléculaires des cellules et des tissus au niveau génétique, révèle les lois de l’apparition et du développement des maladies et clarifie la nature de la maladie. Le diagnostic de pathologie moléculaire est basé sur la morphologie et utilise des techniques modernes de biologie moléculaire pour détecter des macromolécules biologiques telles que l'ADN, l'ARN et les protéines dans des échantillons pathologiques tels que des tissus ou des cellules afin de parvenir à un diagnostic précis de la maladie. Le diagnostic de pathologie moléculaire est la prémisse et la garantie de la médecine de précision.

Le diagnostic de pathologie moléculaire est également appelé examen de pathologie moléculaire ou test de pathologie moléculaire. Les tests de pathologie moléculaire se concentrent sur la « racine interne » de la maladie et jouent un rôle important dans la clarification du diagnostic, l’orientation du traitement individualisé, la prédiction de la réponse au traitement et la détermination du pronostic. Les techniques courantes de détection de pathologie moléculaire comprennent l’hybridation chromogène in situ, l’hybridation in situ par fluorescence (FISH), la réaction en chaîne par polymérase (PCR) et le séquençage de nouvelle génération (NGS). Ce qui suit est une brève introduction à l’application des tests de pathologie moléculaire dans trois domaines : (1) déterminer le diagnostic pathologique et la classification des tumeurs ; (2) détection de cibles moléculaires et diagnostic compagnon ; et (3) l’évaluation des risques génétiques.

| Déterminer le diagnostic pathologique et la classification de la tumeur

Les tumeurs présentant des caractéristiques génétiques moléculaires différentes ont des comportements biologiques, des traitements et des pronostics différents. Actuellement, le diagnostic pathologique des tumeurs passe d’une classification basée sur la morphologie à une classification moléculaire, et les tests génétiques aident à diagnostiquer avec précision les tumeurs difficiles à diagnostiquer sur la base de la morphologie. Par exemple, les tests d'hybridation in situ EBV et HPV pour le carcinome épidermoïde métastatique des ganglions lymphatiques cervicaux avec des lésions primaires inconnues peuvent non seulement déterminer la classification du sous-type d'étiologie tumorale, mais également déduire le site primaire de la tumeur et juger de la réponse au traitement et du pronostic. Si l’EBV est positif, il peut provenir du nasopharynx. Si le VPH est positif, cela indique un carcinome épidermoïde lié à une infection par le VPH de l'oropharynx, des amygdales, etc., et le pronostic de cette tumeur est bon. Par exemple, dans le diagnostic de tumeurs qui semblent être des cellules fusiformes morphologiquement, si le test moléculaire montre une mutation du gène C-KIT, il s'agit très probablement d'une tumeur stromale gastro-intestinale. La présence d’une fusion génique JAZF1-SUZ12 peut indiquer un sarcome stromal endométrial de bas grade. La découverte de la fusion des gènes SS18-SSX1/2/4 peut confirmer qu'il s'agit d'un sarcome synovial. Si les résultats du test moléculaire montrent une amplification du gène MDM2, il s’agit très probablement d’un liposarcome dédifférencié. Ces dernières années, de nouvelles maladies basées sur des modifications génétiques ont continué d’apparaître. Par exemple, le cancer du rein t(6;11), le cancer du rein lié à la translocation Xp11.2/fusion du gène TFE3 et le cancer du rein déficient en succinate déshydrogénase (SDH) ont été récemment ajoutés aux tumeurs rénales. Ils sont nommés en fonction des changements génétiques moléculaires correspondants. Les tests de pathologie moléculaire sont d’une grande importance dans le diagnostic de telles tumeurs. De plus, il existe des tumeurs dans de nombreux systèmes organiques tels que les tissus mous, le système nerveux central, le système lymphohématopoïétique, le système respiratoire, etc., qui sont nommés en fonction de changements génétiques moléculaires. Sans test moléculaire, un diagnostic clair ne peut être établi et un traitement clinique ultérieur est hors de question.

| Détection de cibles moléculaires et diagnostics compagnons

La détection de cibles moléculaires est la condition préalable pour guider le traitement individualisé, également connu sous le nom de diagnostic compagnon pour le traitement des tumeurs. La thérapie ciblée est la conception de médicaments thérapeutiques correspondants au niveau moléculaire pour les causes identifiées du cancer. Une fois que les médicaments pénètrent dans l’organisme, ils agissent spécifiquement sur les sites cancérigènes, provoquant la mort spécifique des cellules tumorales sans affecter les cellules normales. C'est pourquoi la thérapie moléculaire ciblée est également appelée « missile biologique ». Si le patient présente une mutation génétique cible thérapeutique correspondante, le médicament ciblé agira rapidement et sera très efficace, et pourra rapidement soulager les symptômes causés par la tumeur, améliorer la qualité de vie du patient et augmenter considérablement le taux de survie. Actuellement, de nombreuses tumeurs solides ont des cibles génétiques anormales et des médicaments moléculaires ciblés. La détection de cibles moléculaires doit être effectuée avant la thérapie ciblée, comme la détection des mutations génétiques EGFR, ALK, ROS1 et autres chez les patients atteints de cancer du poumon ; détection de l’amplification du gène HER2 dans le cancer du sein ; détection des mutations du gène BRAC dans le cancer de l’ovaire ; détection des gènes KRAS, NRAS, BRAF et des gènes de réparation des mésappariements dans le cancer colorectal ; détection des gènes C-KIT et PFGFRA dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, etc. Les « Lignes directrices pour l'application clinique de nouveaux médicaments antitumoraux (édition 2020) » publiées par la Commission nationale de la santé indiquent clairement que l'application clinique des médicaments antitumoraux doit être confirmée par une histologie pathologique ou des tests génétiques. Les tests de pathologie moléculaire couvrent une variété de technologies de test. Les pathologistes choisiront les méthodes et les éléments de test les plus raisonnables en fonction du type et de l'état de la maladie du patient afin de garantir un diagnostic et un traitement personnalisés pour le patient.

| Évaluation du risque génétique et de récidive de la maladie

Les tests moléculaires peuvent également être utilisés pour évaluer et prédire le risque de maladie. En 2013, la célèbre star de cinéma américaine Angelina Jolie a découvert grâce au séquençage génétique qu'elle était porteuse de la mutation du gène BRCA1 (gène de susceptibilité au cancer du sein, BRCA). En raison de ses antécédents familiaux de cancer, elle a décidé de subir une mastectomie préventive. Deux ans plus tard, elle a subi une autre intervention chirurgicale pour retirer ses ovaires et ses trompes de Fallope, ce qui a attiré l'attention du monde entier sur le test BRCA, un gène héréditaire de susceptibilité au cancer du sein et des ovaires. BRCA est un gène de susceptibilité aux tumeurs. Le test génétique de susceptibilité tumorale évalue principalement le risque génétique du sujet de développer un cancer à l'avenir, nous aidant à détecter précocement les « mines » de santé - les gènes de susceptibilité aux maladies - et à adopter des méthodes positives et efficaces pour intervenir de manière proactive et ciblée à l'avance, empêchant ainsi l'apparition de tumeurs. Une fois qu’une mutation nocive dans un gène de susceptibilité tumorale héréditaire est découverte, il peut être rappelé aux membres de la famille immédiate de subir un test germinal pour évaluer le risque de développer la tumeur. Un autre exemple est le syndrome de Lynch, également connu sous le nom de cancer du côlon héréditaire sans polypose, qui est une maladie génétique autosomique dominante caractérisée par des mutations pathogènes germinales dans les gènes liés à l'instabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou à la réparation des mésappariements (MMR) (y compris MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 et EPCAM, etc.). Il peut provoquer une variété de syndromes tumoraux, le cancer colorectal et le cancer de l'endomètre étant les manifestations les plus courantes, et le syndrome de Lynch représente 5 à 15 % de tous les cancers colorectaux. En plus du cancer colorectal et du cancer de l’endomètre, des cancers peuvent également survenir dans les ovaires, l’estomac, l’intestin grêle, le foie et la vésicule biliaire, les reins, les uretères, le cerveau et la peau. Les directives du NCCN indiquent clairement que tous les patients atteints d’un cancer colorectal et tous les patients atteints d’un cancer de l’endomètre doivent subir un test MMR ou MSI et une évaluation du risque génétique pour détecter précocement les patients atteints du syndrome de Lynch.

En résumé, les examens approfondis de pathologie moléculaire pour le diagnostic de pathologie moléculaire des maladies constituent actuellement la tâche principale du service de pathologie, une exigence inévitable pour la médecine de précision et un indicateur important de la qualité médicale globale et du niveau de l'hôpital.

Auteur : Gao Hongwen

Docteur en médecine, professeur, médecin-chef, superviseur de doctorat et directeur du département de pathologie, deuxième hôpital de l'université de Jilin.

Il est actuellement membre permanent de la branche de pathologie de l'Association médicale chinoise, membre permanent de la branche de pathologie de l'Association médicale chinoise, chef du groupe des maladies de la tête et du cou de la branche de pathologie de l'Association médicale chinoise, président de la branche de pathologie de l'Association médicale provinciale de Jilin, président du comité professionnel de pathologie de l'Association médicale de Changchun, membre du groupe de pathologie de la branche d'obstétrique et de gynécologie de l'Association médicale chinoise et membre du comité de rédaction du Chinese Journal of Pathology. Il a remporté des titres honorifiques tels que « Travailleur national avancé dans le système de santé » et « Jeune et moyen talent professionnel et technique avec des contributions exceptionnelles dans le système de santé de la province du Jilin ». Expert en diagnostic de pathologie tumorale.

| Introduction à la discipline

Le département de pathologie du deuxième hôpital de l'université de Jilin a été créé en 1961. Il s'agit de l'une des premières unités nationales de construction de spécialités cliniques clés, d'une unité de laboratoire clé pour le diagnostic de pathologie moléculaire tumorale dans la province de Jilin, d'une spécialité médicale clé dans la ville de Changchun et d'une discipline avantageuse du deuxième hôpital de l'université de Jilin. L'effectif est de 42 personnes, dont 7 médecins seniors et 2 directeurs de thèse. Des sous-spécialités de pathologie telles que le système reproducteur féminin, la tête et le cou, la poitrine, le sein, le système reproducteur et urinaire masculin, la pathologie moléculaire et la recherche scientifique ont été initialement établies. Le nombre annuel de biopsies de tissus pathologiques réalisées est supérieur à 60 000 et le nombre annuel de consultations externes pour des pathologies difficiles est supérieur à 3 000. Nous avons établi de bonnes relations de coopération avec les départements de pathologie des hôpitaux affiliés de l'Université de Tohoku au Japon, de l'Université d'Okayama au Japon et de l'Université nationale de Séoul en Corée du Sud.